Амлодипин и потенция

568

Амлодипин и потенция

Амлодипин и потенция



Определение, епидемиология и стажиране

 Хипертонията е често срещано заболяване, което засяга голяма част от населението на земята. В началото обикновено е асимптоматично и често поради това се диагностицира случайно или след настъпване на неговите усложнеия като инсулт, бъбречна недостатъчност или миокарден инфаркт. Често я наричат “тихия убиец“. Има известна разлика в дефинирането на понятието „хипертония“ между отделните гайдлайни и работни групи:

йога для мужской потенции

· Американските гайдлайни посочват че нормално кръвно налягане е 120/80 мм живачен стълб, а нива от 139/89 са “предхипертония“, а над тези нива кръвното налягане се определя като високо. “Изолираната систолна хипертония“ се дефинира като повишено систолно налягане над 140 мм живачен стълб при нормално диастолно кръвно налягане

· Европейските и британските гайдлайни посочват, че нива 120/80 са оптимални, 120-129/80-84 са нормални, 130-139/85-89 са високо нормални, а всички останали случаи над тези стойности се класифицират като хипертония, която се подразделя на 3 стадия:

1.       Стадий 1: 140-159/90-99 мм живачен стълб

2.       Стадий 2: 160-179/100-109 мм живачев стълб

3.       Стадий 3: систолни нива над 180 мм живачен стълб и/или диастолни нива над 110 мм живачен стълб

Независимо от разликите единно е твърдението, че всяко ниво на систолното кръвно налягане над 120 мм живачен стълб е асоциирано с повишен кардиоваскуларен риск.

Артериалната хипертония е хетерогенно заболяване, при повечето пациенти то е резултат от неизвестен засега патофизиологичен механизъм и това е т.нар.”есенциална хипертония”, при малка част от пациентите може да се установи специфичната причина за тяхната хипертония и това е т.нар.”вторична хипертония”.

Около 90% от пациентите страдащи от артериална хипертония имат есенциална хипертония (първична хипертония).

При по малко от 10% от пациентите може да се установи специфична причина за тяхната хипертонична болест (вторична хипертония).

За вторична (симптоматична) хипертония трябва да мислим когато имаме:

  • Пациенти на  под 30 и над 60 години с диастолна артериална хипертония
  • Резистентна на 3 или повече медикамента артериална хипертония
  • Малигнена артериална хипертония
  • Абнормални находки от физикалния преглед:

o Наличен абдоминален шум с или без наличие на периферно васкуларно заболяване – сугестивно за стеноза на реналната артерия

o Пароксизмално главоболие, палпитации, бледност на пристъпи съпроводени с изпотяване – феохромоцитом

o Артериална хипертония, която се засилва от прием на бета блокери – феохромоцитом

o Ортостатична хипотония – наблюдава се и при феохромоцитом, но по често е вследствие страничен ефект на лекарствена терапия, хиповолемия или авнотомна идсфункция

o Налични особености на сънна апнея

  • При изменения в лабораторните показатели, както следва:

o Намален К или метаболитна алкалоза при липса на диуретична терапия (сугестивно за стеноза на реналната артерия или хипералдостеронизъм)

o Увеличен креатинин – сугестивно за бъбречна недостатъчност или стеноза на реналната артерия

o  Увеличен креатинин с увеличени стойности на АСЕІ – стеноза на реналната артерия

o Абнормален анализ на урината: гломеурлна хематурия, протеинурия

o Унилатерален малък бъбрек (разлика между двата бъбрека над 1.5 сантиметра) – сегустивно за стеноза на реналната артерия

По важните етиологични причини за артериалната хипертония са следните:

  • Хронична бъбречна недостатъчност (заема 2% от артериалната хипертония). Това е най-честата причина за вторична артериална хипертония (диабетна или хипертензивна нефропатия, гломерулонефрит или поликистозни бъбреци). Хроничната бъбречна недостатъчност може да бъде също така и компликация на артериалната хипертония
  • Стеноза на реналната артерия (заема 1-2% от случаите с артериална хипертония) – може да бъде би или унилатерална
  • Лекарства: НСПС, контрацептиви, кокаин или стероиди
  • Първичен хипералдостеронизъм – синдром на Кон (адренален аденом)
  • Синдром на Къшинг, като най-вероятно негова причина в достъпната ни литература се посочва стероидната терапия
  • Феохромоцитом – той трябва да се подозира при поливанат от пациентите с перманентна хипертония с пароксизмални покачвания и при 5% от пациентитет с пароксизмална хипертония
  • Сънна апнея
  • Хиперкалциемия
  • Коарктация на аортата
  • Хипер- или хипотироидизъм

Стажиране на артериалната хипертония

  • Пре хипертония: 120-140/80-90 mm Hg
  • Стадий І: 140-160/90-100 mm Hg
  • Стадий ІІ: над 160/100 mm Hg

Патогенеза на артериалната хипертония

Предразполагащи фактори за развитие на артериална хипертония:

         Напреднала възраст.

         Тютюнопушене.

         Захарен диабет.

         Наднормено тегло.

         Екцесивна консумация на алкохол.

         Намалена физическа активност.

         Вредни хранителни навици: консумация на големи количества (над 6 гр.дневно) готварска сол.

Патогенезата на есенциалната хипертония все още е неизвестна. Множество фактори обаче са заангижирани в развитието й: (1) увеличена активност на симпатикусовата нервна система; (2) дисбаланс на вегетативната нервна система (увеличен симпатикусов тонус, абнормно редуциран парасимпатикусов тонус); (3) васкуларно ремоделиране; (4) „бетониране“ на артериолите и (5) ендотелна дисфункция, която може да създаде, но може и да поддръжа артериалната хиепртония.

 Повишената симпатикусова активност се генерира от дисфункцията на баро- и хеморецепторите (централни и периферни). Системата ренин-ангиотензин играе главна роля във васкуларното ремоделиране и крайно органното увреждане (остро или хронично). „Бетонирането“ на малките кръвоносни съдове се дължи на повишено отлагане на колаген, гладко мускулна хипертрофия и промени в еластичната медиа на съда и спомага за увеличаване на периферното съдово съпротивление. Интактният васкуларен ендотелиум е критично важен за поддържане на нормален васкуларен тонус (релаксация и контрахиране) и множестовото настъпващи увреди асоциирани с: (1) намалена синтеза на азотен окис; (2) тютюнопушене; (3) увеличена продукция на ендотелин; (4) естрогенов дефицит; (5) увеличено ниво на хомоцистеина; (6) наличие на захарен диабет и (7) повишен диетарен прием на готварска сол увреждат васкуларния ендотелиум и способстват за развитие и поддържане на артериалната хипертония. Тези васкуларни фактори нарушават нормалната ендотелна функция и инициират след себе си каскада от кардиоваскуларни събития, които акцелерират развитието на атеросклероза, тромбоза и сърдечна недостатъчност.

 Реналното микроваскуларно заболяване е сравнително нова теория, която се опитва да обясни патогенезата на артериалната хипертония. Реналната вазоконстрикция се предизвиква от активацията на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, увеличеното обратно поемане на натрий и вода и реналното микроваскуларно увреждане. Всички тези фактори водят до ренална исхемия (предимно медуларна). Локалното образуване на Ангиотензин ІІ предизвиква структурни алтерации и хемодинамични събития, които предизвикват артериална хипертония.

 Хиперурикемията при хората се асоциира с ренална вазоконстрикция, активация на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, повишен кардиоваскуларен риск и артериална хипертония. Теоратично пикочната киселина стимулира реналната аферентна артериопатия и развитието на ренално туболоинтестициално заболяване, които имат за последствие развитието на артериална хипертония.

Клинично протичане на артериалната хипертония

Симптоми може и да няма, повишеното кръвно налягане може да се открие случайно при рутинен преглед. Най-честия симптом е фронталното или окципиталното главоболие, предимно сутришно. Пациентът може да има и мигрена. Понякога се съобщава за световъртеж и/или светобоязън.

 По време на хипертонична криза може да има диспнея в покой с или без ангинална гръдна болка и/или клаудикацио интермитенс. Често пациентите имат гадане и повръщане. По време на хипертонична криза може да се наблюдава хематурия дори макроскопска, както и транзиторни исхемични мозъчни атаки. Чести са визуалните нарушения, както и епистаксиса.

 По време на първия преглед трябва да се измери кръвното налягане и на двете ръце, да се проследи синхронността на артериалния радиален и феморален пулс. Да се потърсят каротидни, аортни или ренални шумове. Търсим наличен S3 или S4, както и данни за левокамерна хипертрофия. Изследва се урината за протеинурия и хемотурия.

Диференциална диагноза на артериалната хипертония

 Ренално паренхимно заболяване

 Това е най-честата причина за симптоматична хипертония (около 5% от всички случаи). Най-честите типове ренално паренхимно заболяване са: хипертоничната нефросклероза, диабетната нефропатия, хроничния пиелонефрит и хроничния гломерулонефрит. Особености: (1) повишен серумен креатинин и (2) абнормалии при анализа на урината.

 Реноваскуларна хипертония

 Този вид хипертония трябва да се има предвид при пациенти с неочаквано бързо развитие на хипертонията, трудна за повлияване хипертония или при хипертония, която се придружава от влошаване на реналната функция. Особености: (1) наблюдава се предимно при пациенти < 30 или > 50 годишна възраст; (2) внезапно начало; (3) тежкостепенна хипертония – диастолно кръвно налягане над 115 мм Нg; (4) абдоминален шум върху реналните артерии; (5) хипертония рефрактерна на повечето медикаменти.

 Първичен алдостеронизъм

 На него се падат около 2% от хипертоничните случаи. Пациентите обикновено са асимптоматични. Особености: (1) ниско плазмено ниво на калия при отрицателна анамнеза за прием на диуретици; (2) високи нива на алдостерон при измерването им в 24 часова урина.

 Феохромоцитом

  Това е тумор на хромафинните клетки, които секретират катехоламини, предимно норадреналин. Клиничните особености, най-честата от които е хипертонията, се развиват поради повишени нива на катехоламините: (1) главоболие; (2) палпитации; (3) обща бледност; (4) повишени нива на метанефрините измерени в 24 часова урина.

 Синдром на Къшинг

 Предизвиква се поради повишени нива на глюкокортикостероидите поради повишената им секреция от надбъбрека (ендогенна причина) или поради повишен прием (екзогенна причина). Особености: (1) лица на като луна; (2) врат като бизон; (3) виолетови стрии и (4) повишена екскреция на уринен кортизол.

 Коарктация на аортата

 Най-често е локализирана дистално от лявата субклавиална артерия. Особености: (1) забавени или липсващи феморални артериални пулсации; (2) намалено кръвно налягане на долните крайници.

 Диагностично решение

 То обхваща 3 елемента: (1) установяване наличността на артериална хипертония; (2) установяване на кардиоваскуларния риск на пациента и (3) установяване на лечимите причини за хипертонията.

 

Лечение на артериалната хипертония

Наличието на артериална хипертония се асоциира с повишен риск от развитие на цереброваскуларно заболяване, ретинопатия, сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, оклузивно периферно артериално заболяване и бъбречна недостатъчност.

 Всяко увеличение на систолното налягане с 10 мм намаля продължителността на живота. Всяка редукция на систолното артериално налягане с 6 мм намаля кардиоваскуларният риск с около 40%.

 Лечението на артериалната хипертония трябва да започне ако:

üАртериалното кръвно налягане е над 160/100 мм

ü Има изолирана систолна хипертония над 160 мм

ü Има налично артерилано кръвно налягане над 140/90 мм плюс кардиоваскуларен риск над 20% или данни за таргетно органно заболяване (коронарно, ренално, окуларно или цереброваскуларно заболяване)

ü Има наличие на захаран диабет и стойности на артериалното кръвно налягане над 130/80 мм живачен стълб

Терапевтични цели:

ü Стойности на кръвното налягане под 140/90 мм живачен стълб като обща терапевтична насока

ü Стойности на кръвното налягане под 130/80 живочен стълб при наличие на захаране диабет или хронично бъбречно заболяване

ü Американската сърдечна асоциация също така препоръчва стойности на кръвнота налягане под 130/80 при наличие на коронарно артериално заболяване или налични негови еквиваленти (периферно васкуларно заболяване, цереброваскуларно заболяване или Фирмингамски карвиоваскуларен риск над 10%, който се сумаризири при наличие на повече от 3 рискови фактора)

üАмериканската сърдечна асоциация препоръчва стойности на кървното налягане под 120/80 при наличие на сърдечна недостатъчност

Ако кръвното налягане е 140-160/90-100 мм живачен стълб се опитва модификация в начина на живот (ограничаване приема на натрий, повишена физическа активност и отслабване), след което кръвното се проверява след 1-3 месеца, ако то все още е високо се започва лекарствена терапия.

Ако стойностите на артериалното кръвно налягане са над 160/100 се започва лекарствена терапия. Ако стойностите на кървното налягане са между 140-160/90-100 мм живачен стълб терапията започва с приложението на едно лекарство, ако стойностите на кръвното налягане са над 160/100 започва комбинирана терапия. Очакванията са всяко лекарство да понижава нивото на систолното кръно налягане с 20 мм, а на диастолното с 10 мм живачен стълб.

Лекарства от първа група са представителите на:

ü Тиазидните диуретици

ü АСЕ инхибиторите или АІІ блокерите

ü Блокерите на калциевите канали

Според препоръките на JNC7 тиазидните диуретици се препаратите от първа линия.

Бета блокерите и особоне атонолол давани веднъж дневно са по малко ефекитвни за контрол на кръвното налягане и предотвратяване на компликациите на артериалната хипертония и не трябва да се ползват като препарати от първа линия освен ако няма съответните индикации за това (коронарно артериално заболяване, сърдечна недостатъчност или аритмии).

Специфични указания за антихипертензивна терпия:

ü Наличие на коронарно артериално заболяване: бета блокери, АСЕ инхибитори или АІІ блокери, антиалностеронов препарат срещу левокамерната дисфункция

ü Сърдечна недостатъчност: бета блокери (карведилол, метопролол с удължено освобождаване на активната съставка), АСЕ инхибитори или АІІ блокери, антиалдостеронов препарат (спиронолактон) и диуретик

ü Хронична бъбречна недостатъчност илимитропротинурия: АСЕ инхибитори или АІІ блокери

ü Метаболитен синдром: АСЕ инхибитори или АІІ блокери или блокери на калциевите канали (бета блокерите и тиазидните диуретици увеличават риска от развитие на захарен диабет и влошават липидния профил на пациентът)

ü Супрувентрикуларни аритмии: бета блокери или блокери на калциевите канали (недихидропиридинови представтели)

ü Вентиркуларни аритмии: бета блокери

ü Ако пулса на пациентът е над 85 удара/минута обсъдете наличие на катехоламинов излишък и добавете бета блокер

Долната таблица № сумаризира накратко информацията за антихипертензивните препарати от първа линия:

 

 

 

Лекарства, които повлияват ренин ангиотензиновата система и плазмени кинини

Около 100 години преди да бъде открит ренин, бе описано от R Tigerstedt и P G Bergmann, че системата свързана с кръвното налягане в тялото води началото си от бъбреците. Преди 60 години H Goldblatt's group демонстрира, че хипертония може да се генерира от констрикция на една ренална артерия, процедура използвана през 40-ти години за стимулиране на рениновата продукция от исхемичен бъбрек. Последва постепенно разкриване на елементите изграждащи ренин-ангиотензиновата система. През 1970г се появи първото наблюдение, че Ангиотензин ІІ уврежда сърцето и бъбреците и че пациенти с повишена ренинова активност са с повишен риск за развитие на инсулт и миокарден инфаркт.

Базисното разбиране на ренин-ангиотензиновата система (RAS) е предпоставка за ефикасен клиничен мениджмънт не само на хиперензивните пациенти, но и на част от кардиоваскуларните проблеми. Допреди 10 години на RAS бе гледано като на изолирана хормонална контролираща васкуларния тонус. Натрупаните през годините познания трансформираха тези данни до познанията за RAS като вездесъщ телесен орган. Това повлия целуларната генетика и биохимия, които я свързаха с други метаболитни пътища включително коагулацията, простагландините и автономната нервна система.

Ренин представлява кисела протеаза секретирана от стената на аферентните бъбречни артериоли (т.нар. юкстраглумерулен апарат) в резултат на различни стимулатори като намалена ренална перфузия, спад в плазмените Na нива, както и повишена активност на симпатикусовата нервна система. Ренин конвертира циркулиращия Ангиотинзиноген (алфа 2 плазмен протеин с м.т. 60 kD, синтезиран в черния дроб) до биологично неактивния плазмен декапептид Ангиотенизн І. Хепаталната синтеза на Ангиотензиноген е увеличена при системни инфекции и възпаления, което подсказва все още неизяснена връзка между тези състояния и RAS. Ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) представлява цинк (Zn) металопептидаза, която катализира хидролитичното премахване на 2 карбокси терминални аминокиселини, който процес води до трансформацията на Ангиотензин І до октапептида Ангиотензин ІІ (АІІ), който функционира като циркулиращ хормон. Ангиотензин І може да бъде конвертиран до неактивни протеини от неренинните ензими тонин и катепсин.

Трябва да се отбележи че реакцията катализирана от ACE е много по-комплексна от описаната, като в нея участват и химаза,катапепсин G, аминопептидаза А и аминопептидаза N. Аминопептидаза А хидролизира аспартатния N-терминал на Ангиотензин ІІ при което се образува Ангиотензин ІІІ,същия ензим хидролизира аргининовия N-терминал на Ангиотензин ІІІ с последващо образуване на Ангиотензин ІV.

От друга страна протеазния ензим химаза катализира образуването на Ангиотензин ІІ от Ангиотензин І чрез ACE-независим метаболитен път, чиято активация в хода на терапията с ACE инхибитори е най-вероятната причина за необходимостта от ползване на по-високи дози и евентуално за тахифилаксията в хода на терапията с АСЕ инхибитори.. 

За разлика от другите металопротеази, X-ray структурата на ACE е неизвестна. Предполагаемото място на свързване на ACE с Ангеотензин І е конструирано по аналогия на мястото на свързване на карбоксипептидаза А. Този модел съдържа цинков катион, който взаимодейства със серен анион и кисел хидроген, което формира хидрогенната връзка на азотния оксиген.   

Независимо от тази системна хормонална RAS има и локална паракринна RAS, която съществува от край до край в стената на кръвоносните съдове и паренхимните клетки вероятно във всички органи. Високи циркулиращи плазмени нива на ACE се асоциират с високи плазмени нива на PAI-1 (инхибитор на плазминогеновия активатор-1), главния инхибитор на фибринолизата в циркулацията.

Полиморфизма на ACE гените се изразява с алелна честота (I/D), при което I=44% и D=56%. Използвайки наследството на Мендилсон вероятността за генотипните вариации ще бъде: DD=36%,D/I=44% и I/I=24%. Плазмената ACE концентрация на (IU/L) при пациенти с D алел е по-висока от тази при пациенти с I алел – D/D=18 IU/L, D/I=14.5 IU/L и I/I=11 IU/L. Наличието на D алел се асоциира с повишен риск от развитие на: миокарден инфаркт,LVH,исхемична или идиопатична кардиомиопатия,ИБС,захарен диабет и диабетна нефропатия.

ACE е отговорен и за инактивацията на брадикинин. Този ензим участва в различни процеси включително повишаване нивата на азотния окис и други субстанции подпомагащи вазодилитацията; в инхибирането на тромболизата и вероятно в антисклеротични процеси. Повишените брадикининови нива в резултат на ACE  инхибирането е причина за най-честата странични реакция на ACE инхибиторите – кашлицата.

 Класическото действие на АІІ върху васкулатурата е директната мощна вазоконстрикция. В допълнение АІІ притежава индиректна вазоконстркторна активност чрез увеличаване активността на симпатикусовата система. Във васкуларната гладка мускулатура АІІ стимулира нейната пролиферация и промотира други проатеросклеротични механизми. АІІ също може да промотира руптурата и тромбозиса на атеросклеротични плаки чрез различни механизми, при които се увеличава активизацията на плаката и се индуцират елементи на тромботичната каскада. В миокарда АІІ намаля еластичността и индуцира пролиферация на фибробластите, което може да причини диастолична дисфункция асоциирана с хипертония. Чрез повлияване на миоцитната ДНК експресия, АІІ индуцира миоцитна хипертрофия и целуларна дисфункция. Този процес се манифестира клинично като хипертензивна кардиомиопатия или като ремоделиране след миокарден инфаркт. Миокардното повлияване от RAS е медиирано винаги от локално тъканната RAS.  Чрез реналните си ефекти АІІ повлиява водната и натриева хомеостаза, главно чрез индукция на алдостероновата секреция от надбъбречния кортекс. Има няколко механизма по които RAS повлиява реналната функция. Един от най-важните е директната вазоконстрикция на еферентните артериоли, чиито тонус е главния фактор в поддържането на гломерулния пресорен градиент. Чрез смекчаване вазоконстрикцията на еферентните аретриоли, което води до понижаване на повишеното гломерулно налягане ACE инхибиторите предодвратяват диабетната нефропатия. Този ефект обаче може да доведе до влошаване на реналната функция при малък брой пациенти, които са независими от повишеното гломерулно налягане. АІІ стимулира симпатикусовата нервна система и инхибира вагуса.

На целуларно ниво АІІ повлиява най-малко 2 различни рецепторни субтипа (принадлежашти към суперфамилията на G-свързаните протеини): losartan инхибиращия се рецептор (AT1) и losartan интезифициращия се рецептор (AT2). АТ1 се подразделя на АТ1а и АТ1b без да има фармакологична разлика между тях. АТ1 рецепторите са локализирани в бъбреците, сърцето, гладката мускулатура, мозъка, надбъбречните жлези, тромбоцитите, адипоцитите и плацентата. АТ2 рецепторите са важни за развитието на фетуса, но след раждането техния брой драстично намалява, при възрастните тези рецептори са представени с ниски нива главно в утеруса, адреналините жлези, централната нервна система, сърцето (кардиомиоцитите и фибробластите), както и в бъбреците.

Съвременните изследвания в областта на ангиотензиновата физиология показват наличието и на други ангиопептид специфични рецептори с различни от физиологичните качества на традиционните АІІ рецептори.

Guillemette,G Servant,Laporte, S.A.,Porodin, J  и съавтори през 1998г идентифицират контактната част между АІІ и неговите рецептори. Използването на радиоактивен фотосензитивен аналог на АІІ е показало, че N-терминалната част на АІІ взаимодейства с екстрацелуларния край на АТ2 рецептора и с втората екстрацелуларна бримка на АТ1 рецептора, докато С-терминалния край на АІІ взаимодейства с третия транс мембранен домейн на АТ2 и със седемнадесйтия трансмембранен домейн на АТ1 рецептора.

RAS може да бъде блокирана по няколко начина:

·         блокиране действието на ренин

·         блокиране конверсията на Ангиотензин І до Ангиотензин ІІ – ACE инхибитори.

·         блокиране действието на АІІ върху неговите рецептори – АІІ антагонисти или блокери.

·         използване на вазопептидазни инхибитори. Това е най-новата антихипертензивна стратегия, а именно блокирането на АТ1 рецепторите чрез неприлизинови инхибитори, което редуцира патологичното действие на Ангиотензин ІІ както при хиретониците, така и при пациентите със ърдечна недостатъчност. Препарата Omapatrilat е двоен инхибитор, както на АСЕ така и на отделянето на неприлизин. Прилага се в доза 40 мг часа. Допълнително се инхибира действието на аминопептидазите. Комбинирането обаче на неприлизинов инхибитор с АСЕ блокер води до развитие на тежкостепенна ангиоедема.

Рениновите инхибитори действат като субстрати на ренин, но не се хидролизират от него. Те са пептидни съединения най-известното от които е Pepstatin – не се използват рутинно в клиничната практика.

Както споменахме по-горе ангиотензин конвертиращия ензим е екзопептидаза, която действа чрез премахване на две карбоксил-терминални аминокиселини от различни пептидни субстрати вкл. Ангиотензин І. Двете главни действия на този ензим е конверсията на Ангиотензин І до активен Ангеотензин ІІ и инактивацията на брадикинин. Първият нетоксичен орален АСЕ инхибитор, Каптоприл, бе въведен в клиничната практика в края на 70-те години. При следващите АСЕ инхибитори сулфхидрилната група на Каптоприл бе заместена от фосфорилна с цел промяна в скоростта и продължителността на ефекта. Някои АСЕ инхибитори (Enalapril, Fosinopril) са пролекарства и трябва да бъдат конвертирани до активен метаболит. Елиминацията на повечето АСЕ инхибитори е ренална, поради което се налага промяна в дозировката при наличие на ХБН. Някои АСЕ инхибитори повлияват в по-голяма степен тъканната RAS отколкото системната. От теоретична гледна точка АСЕ не е предпочитана таргета за блокиране на ренин-ангиотензиновата система, защото ензима разцепва и пептиди различни от Ангиотензин І. Липсата на специфичност е причина за някои от по-често срещаните странични ефекти на АСЕ инхибиторите, като кашлица и ангиоедем. С появата на АСЕ инхибиторите започнаха изследвания за намиране на алтернативни пътища на по-специфична блокада на RAS. Ренин е по-специфичен ензим от АСЕ и би бил идеалната таргета, но за съжаление както споменахме добри кандидати за клинична употреба все още няма. Повечето изследвания се насочиха към развитието на нов клас специфични, непептидни, орално активни Ангиотензин ІІ рецепторни антагонисти.

Вазопептидазните инхибитори са нова ефикасна стратегия за лечение на кардиоваскуларни заболявания, включително хипертония и сърдечна недостатъчност. Те представляват прости молекули, които едновременно инхибират два ключови ензима заангажирани в регулацията на кардиоваскуларната функция: неутралната енодпептидаза (NEP) и АСЕ. NEP е ензим, който метаболизира вазодилалаторните пептиди, като натриуретичните пептиди (атриалния, мозъчен и калций-активизиращата се неутрална протеаза), adrenomedullin и бадикинин. Най-известния представител в клинична употреба е Omapatrilat – орално активен, дългодействащ, селективен компетитивен инхибитор на NEP и ACE. Друг представител на този клас лекарства, Samipetrilat (Chiron) е в процес на клинични изследвания.

Инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ инхибитори)

АСЕ инхибиторите блокират конверсията на Ангиотензин І до Ангиотензин ІІ, който както вече споменахме е мощен вазоконстриктор, а също така стимулира секрецията на алдостерон. АСЕ инхибиторите също така блокират разграждането на брадикинин и стимулират синтезата на други вазодилататорни субстанции като Простогландин Е2 и Простациклин. Наблюдението, че АСЕ инхибиторите действат и при пациенти с нормално ниво на плазмения ренин, подсказва че брадикинина и вероятно тъканната продукция на АСЕ са важни за развитието на артериалната хипертония. Повишеното ниво на брадикинин увеличава антихипертензивния ефект на АСЕ инхибиторите, но също така е отговорно за появата на суха дразнеща кашлица при част от пациентите. Приложението на АСЕ инхибитори ефективно предотвратява левокамерната хипертрофия, която се дължи и на стимулиращията ефект на Ангиотензин ІІ върху кардиомиоцитите.

АСЕ инхибиторите са добре поносими препарати от повечето пациенти, но не са лишени от странични ефекти. Инхибирането на алдостероновото отделяне води до повишение на серумния калий, което при повечето пациенти е леко изразено, но е възможно да се развие сигнификантна хиперкалемия при комбинирането на АСЕ инхибиторите с други класове препарати, които ъщо увеличават нивата на калия като директен или индиректен ефект като нестероидни противовъзпалителни препарати, калий съхраняващи диуретици, АІІ блокери, калий съдържащи добавки, както и при пациенти с ХБН особено ако страдат и от захарен диабет. Най-опасните странични реакции от приложението на АСЕ инхибиторите са: неутропенията, агранулоцитозата, протеинурията, гломерулонефрита и острата бъбречна недостатъчност; за щастие тези опасни странични реакции се наблюдават при по малко от 1% от пациените приемащи АСЕ инхибитори. Приложението на АСЕ инхибитори при билатерална стеноза на реналната артерия или унилатералната стеноза на същата артерия при унилатерален бъбрек може да доведе до появата на остра бъбречна недостатъчност. Важно е да се отбележи, че нивото на гломерулната филтрация спада при пациентите приемащи АСЕ инхиббитори или АІІ бокери, което се дължи на инхибиране вазоконстрикторното действие на Ангиотензин ІІ върху еферентните бъбречни артериоли. Това спадане на гломерялната филтрация обаче има за последствие леко повишение на нивата на плазмения креатинин, ако се установи обаче голямо повишение на креатининовите нива употребата на тези препарати трябва да се преустанови. Ангиодема е друга сериозна компликация при пациентите употребяващи АСЕ инхибитори, която се наблюдава в около 2%, по честа при пушачи и при афро-американци. Положителната минала анамнеза за преживян ангиодем, дори да не се дължи на употреба на АСЕ инхибитори е противопоказание за употребата на тези препарати. При около 20% от пациентите употребяващи АСЕ инхибитори се наблюдава поява на суха дразнеща кашлица, което се дължи на инхибиране разграждането на брадикинина и ако тази компликация се развие трябва да се търсят други антихипертензвни алтернативи. АСЕ инхибиторите са аболютно противопоказани за приложение в период на бременност.

Първоначалната доза на избрания АСЕ инхибитор трябва да е с 50% по ниска от препоръчваната минимална при пациенти, които са на предхождаща диуретична терапия, както и при пациенти със предхождаща екзацербирана сърдечна недостатъчност.

 

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

АСЕ инхибиторите могат да се класифицират в 3 групи в зависимост от тяхната структура:

  1. Сулфхидрил съдържащи АСЕ инхибитори свързани с Каптоприл
  2. Дикарбоксил съдържащи АСЕ инхибитори свързани с Еналаприл (Лизиноприл, Беназепил, Куиналаприл, Моексиприл, Рамиприл, Трандолаприл и Перлиндоприл)
  3. Фосфор съдържащи АСЕ инхибитори свързани с Фозиноприл

Наличните АСЕ инхибитори се различават по:

1.      Тяхната потенция

2.      Дали АСЕ инхибитора е пролекарство или не

3.      Тяхната фармакокинетика

Всичките АСЕ инхибитори ефективно блокират превръщането на Ангиотензин І до Ангиотензин ІІ и имат сходни терапевтични индикации, профил на страничните реакции и противопоказания за приложение.

С изключение на Фозиноприл и Спираприл, които имат балансирана елиминация през бъбреците и черния дроб, другите АСЕ инхибитори се елиминират предимно през бъбреците, поради което при наличие на ХБН дозировката на АСЕ инхибиторите трябва да бъде редуцирана.

Captopril е мощен АСЕ инхибитор, който приложен орално има бърза абсорбция и бионаличност около 75%. Пикова плазмена концентрация се достига след около 1 час от приложението на препарата, а плазмения му полу-живот е около 2 часа. По голяма част от приетото лекартво се илиминира чрез урината. Поради това, че храната намаля оралната абсорбция на Каптоприл препарата трябва да се приема 1 час преди хранене.

Enalapril представлява пролекарство, което се хидролизира от чернодробните естерази до активния метаболит Еналаприлат, който е мощен АСЕ инхибитор. Приложени орално се абсорбира бързо, бионаличността е около 60%, а храната не повлиява степента на гастроинтестинална абсорбция. Пикови плазмени концентрации на Еналаприлат се наблюдават 2-4 часа след оралното приложение на Еналаприл. Плазмения полу-живот на Еналаприл е около 1.5 часа, а на Еналаприлат около 9-11 часа. Както Еналаприл, така и Енаприлат се елиминат чрез бъбреците. Еналаприлат е наличен и като лекарствена форма за парентерална употреба, понеже не се абсорбира при орално приложение. При хипертензивни пациенти се прилага венозно в доза 0.625-1.25 мг (1 или 1 ампула) в продължение на 5 минути, като дозата може да се повтори след 6 часа.

Lisinopril представлява лизинов аналог на Еналаприлат, който за разлика от последния се абсорбира при орален прием. Лизиноприл е малко по мощен АСЕ инхибитор от Еналаприл. Оралната абсорбция на Лизиноприл е бавна, вариабилна и непълна (30%) след орален прием, като тази бионаличност не се влияе от наличието или не на храна в гастроинтестиналния тракт. Пикови палзмени концентрации се наблюдават сле около 7 часа от приложението на препарата; плазмения полу-живот на Лизиноприл е около 12 часа. Елиминира се предимно ренално.

Benasepril е също пролекарство, което се хидролизира от чернодробните естерази до неговия активен метаболит Беназеприлат, който е по мощен АСЕ инхибитор от Капроприл, Еналаприл и Лизиноприл. Беназеприл се абсорбира бързо, но непълно в гастроинтестиналния тракт (37%) след орално приложение. Пикови плазмени концентрации на Беназеприлат се наблюдават 1-2 часа след орален прием на препарата, плазмения полу-живот на Беназеприлат е около 11 часа. Както Беназеприл така и Беназеприлат се елиминират чрез жлъчката и урината.

Fosinopril съдържа фосфатидинова група, която се свързва с активната страна на АСЕ. Елиминацията на естерната съставка на молукулата на Фозиноприл от чернодробните естерази, трансформира Фозиноприл (пролекарство), до Фозиноприлат който е по мощен АСЕ инхибитор от Каптоприл, но малко по слаб от Еналаприлат. Фозиноприл се абсорбира при орален прием бавно и непълно, оралната му бионаличност е около 36% от приетата доза от препарата, храната не оказва влияние върху тези параметри; пикови плазмени концентраци на Фозиноприлат се наблюдават около 3 часа след приема на препарата, плазмения му полу-живот е около 12 часа. В черния дроб 75% от от приетото количество Фозиноприл се метаболизира до Фозиноприлат, а 25% до глюкорониден конюгат на Фозиноприлат, които се ескретират чрез жлъчката и бъбреците.

Trandolapril също представлява пролекарство, което се метабилизира до неговия активен метаболит Трандопалприлат, който има орална бионаличност 70% от приетото количество Трандолаприл; храната не влияе върху абсорбицята на препарата. Пикови палзмени концентрации на Тандолаприлат се наблюдават 4-10 часа след приложението на Трандолаприл. Плазмения клирънс на Трандолаприлат се редуцира от налична ренална\хепатална недостатъчност; елиминира се 33% чрез урината и в 66% чрез фецеса.

Quinalapril се метаболизира хепатално от чернодробните естерази (елиминират естерната част от молекулата на препарата) до неговия активен метаболит Куинаприлат, който е по мощен АСЕ инхибитор от Беназаприлат. Приложен орално Куиналапрали се абсорбира бързо, като пикови палзмени концентрации се наблюдават след около час от приложението му, а на Куниприлат след около 2 часа. Първоначалния плазмен полу живот на Куинаприлат е около 2 часа, а пролонгираният му плазмен полу-живот е около 25 часа, което се дължи на високия афинитет на активния метаболит към тъканната АСЕ. Куинаприлат се елиминира хепатално (37% от генерираното количество) и ренално (61%).

Ramipril се трансфорима хепатално по подобие на Куиналаприл до активния си метаболит Рамиприлат, който е мощен АСЕ инхибитор както Куинаприлат и Беназеприлат. Рамиприл се абсорбира бързо в гастроинтестиналния тракт, пикови плазмени концентрации се наблюдават след около 1 час от приложението му, неговата орална бионаличност е около 60% и тя се редуцира от наличието на храна в стомаха. Пикови плазмени концентрации на Рамиприлат се наблюдават около 3 часа след приложението на препарата. Елиминацията на активния метаболит е трифазна, което се отразява на неговия плазмен полу-живот: 2-4 часа, 9-18 часа и над 50 часа респективно. Предоминантно се ескретира чрез бъбреците.

Moexipril е друго пролекарство с антихипертензивна активност, с активен диестерефициран метаболит Моексиприлат. Гастроинетстиналната аборбция на Моексиприл е непълна, оралната бионаличност е едва 13%, като тя се намаля от наличието на храна, поради което препарата трябда да се приема 1 час преди хранене. Времето за достигане на пикови плазмени концентрации на Моексиприлат е около 1.5 часа, а плазмения полу-живот варира между 2 и 12 часа.

Perlindopril erbumine е пролекарство с АСЕ инхибираща активност, което се трансформира от чернодробните естерази до активното съединение Перлиндоприлат, чиято орална бионаличност е около 75% и не се влияе от храната. Пикови плазмени концентрации на Перлондоприлат се достагат след 3-7 часа от приложението на препарата. Перлиндоприлат има бифазна елиминационна кинетика и главен плазмен полу-живот 3-10 часа, а терминалния му полу-живот е 30-120 часа, поради бавната дисоциация на Перлиндоприлат от тъкнната АСЕ. Елиминира се предимно ренално.

Непептидни Ангиотензин ІІ рецепторни блокери (АІІРБ)

Както вече посочихме Ангиотензин ІІ (АІІ) се образува по два пътя: чрез RAAS която заангажира и АСЕ и по алтернативен път, който използва други ензими като химаза. АСЕ инхибиторите инхибират само ефекта на АІІ образуван чрез RAAS, докато АІІРБ инхибират АІІ и по двата пътя.

Приложението на АІІРБ показа редукция в прогресията на крайно органните увреди при пациентите страдащи от артериална хипертония. При пациентите страдащи и от захарен диабет тип ІІ и нефропатия, се забавя прогресията на нефропатията сигнификантно при използване на АІІРБ. Някои от ползите от приложението на тази клас препарати са независими от въздействието на тазе препарати върху кръвното налагане, което подсказва наличието на плейтропни ефекти на тези препарати. При пациенти със систолна сърдечна недостатъчност се редуцира риска от настъпване на неблагоприятни кардиоваскуларни събития когато АІІ РБ се ползват едновременно с диуретици.

Всички АІІРБ са одобрени за лечение на артериална хипертония, в допълнение на това Irbesartan & Losartan са одобрени за лечение на диабтен нефорпатия, а само Losartan е одобрен за профилактика на исхемичен мозъчен инсулт, а Valsartan притежава одобрение за лечение на сърдечна недостатъчност при пациенти, които имат непоносимост към АСЕ инхибиторите. АІІРБ се налични също така в фиксирани дозови комбинации с хидрохлоротиазид. Както Valsartan така и Candesartan редуцират смъртността при пациентите със сърдечна недостатъчност. Съвременните препоръки са като препарати от първа линия за лечение на ърдечнанедостатъчност да се ползват АСЕ инхибиторите, а АІІРБ да бъдат запазени за пациентите които показват непоносимост към АСЕ инхибиторите. Приложението на АІІРБ има по благоприятен ефект за пролифактика на исхемичния мозъчен инсулт при пациенти с левокамерна хипертрофия отколкото приложението на бета-1 адренолблокери. Irbesartan спомага за поддържане на синусовия ритъм при пациентите страдащи от рецидивиращо предсърдно мъждене. Losartan е одобрен за лечение на портална хипертония при пациентите с чернодробна цироза със запазена ренална функция едновременно с приложението на диуретици.

За разлика от АСЕ инхибиторите АІІРБ не предизвикват поява на суха дразнеща кашлица при пациентите, които ги приемат. Този клас препарати притежават тератогенен потенциал и не трябва да се ползват по време на бременност. Особено внимание се налага при приложението на АІІРБ при пациенти със стеноза на артерия реналис, при същите пациенти приложението на този кла препарати може да доведе до хипотония, прогресивна азотемия или остра бъбречна недостатъчност. Приложението на АІІРБ може да доведе до поява на хиперкалемия при пациентите с ренално заболяване, които приемат калий съхраняващи диуретици.

Candesartan Cilexetil представлява пролекарство (неактивен естер), който се хидролизира до активната си форма Candesartan по време на аборбцията в храносмилателната система. Пикови плазмени нива се наблюдават 3-4 часа след приема на препарата, а плазмения полу живот е около 9 часа. Плазмения клирънс на Candesartan е предмно билиарен (67%) и ренален (33%).

Eposartan генерира пикови плазмени концентрации 1-2 часа след орално приложение, а плазмения му полу живот е 5-9 часа. Метаболизира се хепатално частично до глюкоронидни конюгати, които се елиминират билиарно и ренално.

Irbesartan генерира пикови плазмени нива около 1.5 часа след оралното си приложение, плазменият му поли живот е около 11-15 часа. Метаболизира се чернодробно до глюкоронидни конюгите, които се селимират билирно (80%) и ренално (20%).

Losartan се конвертира до неговия активен 5-карбоксил киселинен метаболит (ЕХР3174), който е по мощен от изходното съединение. Метаболизма на Лосартан и ЕХР3174 до неактивни метаболити се медиира от CYP2C9 & CYP3A4 изоенизмните чернодробни системи. И Лосартан и ЕХР3174 се елиминират ренално и билиарно.

Olmesartan Medoxomil представлява също неактивно пролекарство (киселинен естер), който се хидролизира напълно до неговата активна форма Olmesartan по време на гастроинтестиналната си абсорбция. Пикови плазмени нива на Olmesartan се наблюдават 1.5-3 часа след оралното му приложение, а плазмения му полу живот варира между 10 и 15 часа. Елиминира се ъщо както билиарно, така и ренално.

Telmisartan генерира бързи пикови плазмени концентрации 0.5-1 час след оралното му приложение, а плазмения му полу-живот е 24 часа. Телмисартан се елиминира от циркулацията главно чрез билиарна ескреция.

Valsartan генерира пикови плазмени концентрации 2-4 часа лед орално приложение, плазмения му полу-живот е около 9 часа. Храната отчетливо намаля гастроинтестиналната му абсробция, поради което трябва да се сиема 30-45 минути преди хранене. Елиминира се изключително хепатално, поради което наличието на ренална недостатъчност не е протовипоказание за употребата на този препарат.

 

ДИРЕКТНИ ИНХИБИТОРИ НА РЕНИНОВАТА СИНТЕЗА

 

Aliskerin е първия представител на нов клас ефективни орални препарати за лечение на артериална хипертония, който е одобрен да се ползва като монотерапия така и в комбинация с други антихипертензивни препарати.

Синтезата на Аликсерин бе предшествана от интезата на други дирекни инхибитори на рениновата кинтеза като Еналакерин, Ремикерин и Занкирен, които обаче имаха ниса бионаличност, слаб антихипертензивен ефект и кратка продължителност на действието.

Чрез инхибирането на рениновата синтеза Алискерин блокира конверсията на Ангиотензиноген до Ангиотензин І, което има за последица редукция на плазмените нива на Ангиотензин ІІ. За разлика от АСЕ инхибиторите и АІІ блокерите, чието приложение стимулира рениновата активност, Алискерин супресира ефектите на ренина и води до редукция на плазмената ренинова активност.

Рениновата секреция се регулира от промените в доставката на ренален натриев хлорид, стимулация на симпатикусовата нервна система, както и от негативната обратна връзка на Ангиотензин ІІ върху екстрагломерулните клетки в бъбреците където се осъществява и конверсията на проренин до ренин.

Алискерин е високоселективен и мощен директен инхибитор на рениновата синтеза, който се свързва с активната част на ренин и блокира каталитичната функция на този ензим, което инхибира конверсията на Ангиотензиноген до Ангиотензин І.

Подобно на своите предшественици и Алискерин има минимална бионаличност, около 2.5% от приетата доза. Пикови плазмени концентрации се генерират 1-3 часа след приема на препарата. Равновесни плазмени концентрации обаче се достигат  около 7 дни след началото на приема на лекарството при еднократно дневно дозиране. Свързването с пласмените протеини е слабо (45%), а обема на разпределение 135 литра. Алискерин притежава минимален чернодробне метаболизъм чрез цитохром Р450 изоензимните системи, но не е нито инхибитор нито индуктор на тези системи. Елиминира се предимно по хепатобилиарен път като непроменено лекарство.

Алискерин е сигурен и добре поносим антихипертензивен препарат. Най-честите странични реакции са: повишена обща уморяемост, главоболие, световъртеж, диария, назофарингит и болки по костите.

Едновременното приложение на Алискерин със статини и\или кетоконазол води до увеличение на плазмената концентрация на директния инхибитор на рениновата синтеза с 50-80%, което трябва да се има предвид.

Прилага се веднъж дневно в доза 300 мг, интересното е че колкото е по пълен пациента толкава по силна е редукцията на артериалното налягане.

Според ЕМА (европейския регулатор на лекарствените средства) не трябва рутинно да се комбинират директни инхибитори на рениновата система, АСЕ инхибитори и\или АІІ блокери. Когато обаче дойната блокада на ренин ангиотензиновата система е мандаторна тя трябва да бъде извършена от опитен в тази терапия лекар при стриктно мониториране на бъбречната функция, флуидния и електролитния баланс на пациента. Тази блокада е строго противопоказана при налачие на бъбречна недостатъчност и\или захарен диабет при пациента.

Бета блокерите са лекарства от първи ред за лечение на артериални хипертония, само когато тя е придружена от друго заболяване, което е подходящо за терапия с този клас препарати като непример състояние след остър миокарден инфаркт.

Действие

Бета блокерите редуцират кръвното налягане предимно чрез намаляне на сърдечното изтласкване. Те също така намалят отделянето на симпатикомиметични хормони от ЦНС и инхибират отделянето на ренин от бъбреците, което намаля образуването на Ангиотензин ІІ и потиска секрецията на алдостерон.

Структурно всички бета блокери наподобяват на ендогенните катехоламини, поради което упражняват компетитивна блокада върху бета рецептора, тяхното действие зависи от концентрацията „бета блокер/катехоламин“.

Класическият прототип на бета блокерите е ПРОПРАНОЛОЛ, който действа както на бета1 така и на бета 2 адренорецепторите. СЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери като МЕТОПРОЛОЛ и АНЕТОЛОЛ блокират предимно бета1 рецепторите, което също така води до повишено производство на азотен окис, който предизвиква вазодилатация. Селективните бета блокери трябва да бъдат изипсавани с особено внимание на пациенти, които страдат едновременно от артериална хипертония и бронхиална астма, НЕСЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери са противопоказани при пациенти с бронхиална астма, защото тяхното приложение при тези пациенти води до бронхоспазъм понякога много тежък.

Бета блокерите трябва да бъдат използвани с особено внимание при лечението на остра сърдечна недостатъчност и периферно васкуларно заболяване.

Независимо от фармакокинетичните различия между отделните представители на този клас препарати те редуцират кръвното налягане почти в еднаква степен. Този клас препарати имат 3 фармакодинамични профила: (1) кардиоселективност; (2) вътрешна симпатикомиметична активност и (3) мембраностабилизиращ ефект.

Бета1 и бета2 адренорецепторите са разпространени в почти всички органи и тъкан на тялото, но тяхната концентрация е по голяма в определени органни системи. Има предоминантност на бета1 рецепторите в сърцето и бъбреците, и на бета2 рецепторите в белите дробове, панкреаса, черния дроб и алвеоларната гладка мускулатура. Стимулацията на бета1 рецепторите води до увеличаване на сърдечното изтласкване и отделянето на ренин. Стимулацията на бета2 рецепторите води до поява на вазодилатация и бронходилатация. Блокирането на бета2 рецепторите води обикновено до поява на хипергликемия или до маскиране симптомите на хепогликемията, защото секрецията на инсулин и глюконеогенезата се медиират адренергично от бета2 рецепторите.

КАРДИОСЕЛЕКТИВНИТЕ бета блокери (АТЕНОЛОЛ, БЕТАКСОЛОЛ,БИЗОПРОЛОЛ и МЕТОПРОЛОЛ) по рядко предизвикват бронхоспазъм и вазоконстрикция. Те могат да се ползват по безопасно при пациенти страдащи от захарен диабет, ХОББ и бронхиална астма, които отговарят на критериите за ползване на бета блокери.

ОБАЧЕ КАРДИОСЕЛЕКТИВНОСТТА Е ДОЗА ЗАВИСИМ ФЕНОМЕН!!! Във високи дози кардиоселективните бета блокери губят своята кардиоселективност и блокират и бета2 адренорецепторите. Кардиоселективната доза варира от пациент до пациент. Обобщено казано кардиоселективните бета блокери се ползват с предпочитане за лечение на артериалната хипертония.

Някои бета болкери имат вътрешна симпатикомиметична активност, което означава че притежават частична агонистична активност спрямо бета рецепторите. Тези препарати се свързват с бета рецептора и го стимулират, но в по малка степен отколкото чистите бета агонисти. Следователно сърдечното изтласкване и перифарната съдова резистентност не се редуцират от приложението на бета блокери притежаващи вътрешна симпатикомиметична активност, поради което са неподходящи за лечение на хронична сърдечна недостатъчност. Тези препарати също така увеличават кардиоваскуларният риск за пациентът, поради което днес се ползват сравнително рядко. Към този подклас препарати спадат АСЕБУТОЛОЛ, КАРТЕОЛОЛ, ПЕНБУТОЛОЛ и ПИНДОЛОЛ.

Финално казано всички бета блокери притежават мембраностабилизиращ ефект, когато се ползват в дози близки до максималните за съответния препарат.

Номенклатурата на бета блокерите е както следва:

1. Кардиоселективни

a. С вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Ацебутолол

 ii. Целипролол

b. Без вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Атонолол

 ii. Бетаксолол

 iii. Беватнолол

 iv. Бизопролол

 v. Метопролол

 vi. Небиволол

2. Некардиоселективни

a. С вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Алпренолол

 ii. Картеолол

 iii. Окспренолол

 iv. Пенбутолол

 v. Пиндолол

b. Без вътрешна симпатикомиметична активност

 i. Пропранолол

 ii. Надолол

 iii. Соталол

 iv. Тимолол

 v. Тератолол

 vi. Карведилол

Фармакокинетичните разлики между отделните бета блокери са в наличността на  firs-pass метаболизъм, серумния полу живот, степента на липидофилност и начина на елиминация от организма. ПРОПРАНОЛОЛ и МЕТОПРОЛОЛ подлежат на интензивен firs-pass метаболизъм, затова степента на бета блокадата варира от пациент до пациент. АТЕНОЛОЛ и НАДОЛОЛ са водоразтворими и се екскретират и ренално, имат сравнително продължителен плазмен полу живот. Независимо от това, че плазменият полу живот на другите бета блокери е сравнително по кратък, тяхното еднократно дозиране е удачно, защото няма връзка между плазменият им полу живот и продължителността на хипотензивното им действие.

Бета блокерите се различават по тяхната липофилност респ.способността им да преминават през кървно мозъчната бариера и да влияят върху мозъчната тъкан и кръвооросяване. Всички бета блокери преминават, но в различна степен през кръвно мозъчната бариера (липофилните преминават в по ниска степен). Пропранолол е най-липофилният препарат, а Атенолол е с най-висока степен на водоразтворимост. Тези факти имат за последствие и проявата на очакваните странични ефекти, като липофилните представители ще имат по изразени ЦНС странични реакции (като обща отпадналост и сънливост). Обаче липофилните бета блокери имат по голяма ефективност за профилактика на мигренозните атаки. Способността да редуцират кръвното налягане не зависи от липофилността на бета блокера.

Фармакологичните профили на бета блокерите са дадени в долната таблица:

 

Най-честите странични реакции на този клас препарати са: развитие на брадикардия, АV проводни аномалии (АV блок ІІ или ІІІ степен), както и развитието на остра сърдечна недостатъчност. Бета блокерите могат да доведот до поява на остра сърдечна недостатъчност само при пациенти с предварително съществуваща ляво вентрикуларна дисфункция и то ако са употребени ПЪРВОНАЧАЛНО във високи дози. Блокадата на бета2 рецепторите в белите дробове може да доведе до поява на бронхоспазъм при пациенти страдащи от бронхоспастични заболявания (ХОББ, бронхиална астма, аспергилоза и други). Блокирането на бета2 рецепторите локализирани в артериалната гладкомускулна стена може да доведе до поява на феномен на Рейно.

Внезапното преустановяване на терапията с този клас препарати може да доведе до поява на нестабилна ангина пекторис, остър миокарден инфаркт или дори до смърт при пациенти с висок кардиоваскуларен риск. Внезапното преустановяване на терапията също така може да доведе до ребаунд хипертония. Поради това дозата на тези препарати трябва да бъде намаляна постепенно в продължение на 1-2 седмици преди преустановяване на терапията с тях.

Подобно на дуретиците бета блокерите увеличават нивата на холастерола и глюкозата, но този ефект е транзиторен и без клинична сигнификантност. Бета блокерите, които притежават и алфа блокираща активност като КАРВЕДИЛОЛ и ЛАБЕТАЛОЛ не повлияват негативно нивата на холестерола, дори се отчита повишение на „добрия холестерол“ в резултат на тяхното приложение. Карведилол има изразена антиоксидантна активност.

Терапевтична употреба

Есенциална хипетрония

Бета блокерите са по ефикасни при лечението на артериалната хипертония при бели отколкото при чернокожи, а също така и при млади пациенти – тяхната ефективност намаля с напредване на възрастта на пациентът. Този клас препарати трябва да се ползват с особено внимание при пациенти страдащи от захаран диабет поради наличието на периферно васкуларно заболяване при 90% от диабетиците.

Артириална хипетрония придружена от коморбидност

Този клас препарати са особено удачни за лечение на пациенти страдащи едновременно от артериални хипертония и следните заболявания: (1) състояние след остър миокарден инфаркт; (2) суправентиркуларни тахикардии; (3) хронична сърдечна недостатъчност и (4) мигрена или клъстерно главоболие.

Кардиоваскуларни индикации за употреба на бета блокерите

1. Исхемична болест на сърцето

a. Нестабилна ангина пекторис

b. Стабилна ангина пекторис

c. Остър миокарден инфаркт

d. Профилактика на острия миокарден инфаркт

e. Сайлънт (тиха) исхемия

2. Аритмии (депресират фаза ІV на диастолната деполаризация, от друга страна редуцират трафика на импулси през АV възела)

a. Синусова тахикардия

b. Суправентрикуларни аритмии

c. Предсърдно мъжедене

d. Вентрикуларна тахикардия

3. Артериална хипертония

a. Есенциална или изолирана артериална хипертония

b. Артериална хипертония придружена от захарен диабет и дислипидемия и/или сърдечна недостатъчност

c. Предоперативна хипертония

4. Хронична сърдечна недостатъчност от функционален клас І до ІІІ

5. Пролонгиран QT синдром

6. Аортна дисекация

7. Валвуларни сърдечни заболявания

a. Митрална стеноза вкл.екзацербирала по време на бременност

b. Пролапс на митрална клапа

c. Митрална регургитация

8. Кардиомиопатия

a. Дилатативна

b. Хипертрофична

9. Синдром на Марфан

10. Неврогенен синкоп

11. Тетралогия на Фалот

12. Други артериални аневризми

Некардиологичните индикации за ползване на бета блокери са както следва:

1. За купиране на преоперативно повишено общо безпокойство

2. Тиреотоксикоза (аритмии)

3. Лечение на портална хипертония

4. Лечение на есенциален тремор

5. Лечение на делириум тременс – овладяване на тремора

6. Синдром на Бартер – юксагломеруларна хиперплазия

7. Лечение на глаукома

8. Лечение на инсулинома

9. Профилактика на мигрена

10. Лечение на тетанус

11. Лечение на нарколепсия

Терапевтични разсъждения

·    За поява на бета блокиращ ефект говорим когато има манифестна блокада на тахикардията индуцирана от катехоламини или бета миметици. Както посочихме по горе терапевтичният ефект на бета блокерите не е правопропорционален на дозата, защото има много вариабини променливи в организма като чернодробен метаболизъм и ренална екскреция, което води до поява на непредсказуеми плазмени нива след оралния прием на този клас препарати. От друга страна индивидуалната напрегнатост на симпатикусовият тонус на пациентът оказва също така влияние върху действието на този клас препарати

·     Каква е оптималната дозировка на бета блокера? Ами това е простичък въпрос: опимална бета блокада е постигната ако честота на сърдечните удари в покой е 55-65 в минута и при усилие не надхвърлят 110 удара/минута. Трябва да се има предвид едно важно обстоятелство: КАРДИОПРОТЕКТИВНАТА ДОЗА на бета блокера е различна от тази, при която се постига контрол върху ангиналната симптоматика и хипетронията. Обикновено това е субмаксималната доза, която може да се ползва от дадения бета блокер, така напр.за Пропранолол това е 160-240 мг/дневно, а за Тимолол 10-20 мг/дневно. Надвишаването на максимални дневни дози с цел достигане на максимална бета блокада води до поява на сериозни странични реакции

·    Понякога са необходими 4-6 седмици докато се достигнат стабилни плазмени концентрации от дадения бета блокер и това е по силно валидно за по липофилните представители като Пропранолол, който първоначално в първите 6 седмици трябва да се прилага в 3 равнодозови апликации, а после два пъти дневно, ретардните форми съдържащи Пропранолол се прилагат веднъж дневно още от самото начало

·   Атонолол, Соталол и Надолол се екскретират чрез бъбреците и изискват промяна на дозиравката когато има наличие на ХБН, както следва:

o При креатининов клирънс 30-50 мл/минута – половината от нормалната дозировка на 24 часа

o При креатининов клирънс под 30 мл/минута половината от нормалната дозировка обаче приложена веднъж на 48 часа

БЛОКЕРИ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ

Блокерите на калциевите канали са много ефективни антихипертензивни препарати особено при афро америанци. При все това блокерите на калциевите канали не упражняват по силен кардиопротективен ефект от бета блокерите и АСЕ инхибиторите. Дихидропиридиновите блокери на калциевите канали са особено ефективни за лечение на изолирана систолна хипертония при възрастни пациенти.

Всички блокери на Са канали релаксират артериалната гладка мускулатура, почти не повлияват венозната система на организма поради което приложението им не увеличава сърдечното преднатоварване. Контракциите на сърдечната и гладката мускулатура изисква увеличение на свободния интрацелуларен калций, като нужните количества постъпват екстрацелуларно. Когато сърдечната и гладката мускулатура са стимулирани волтаж сензитивните калциеви канали разположени по повърхността на клетката се отварят, което повзолява навлизане на калций. Този инфлукс на екстрацелуларен калций води и до стимулиране интрацелуларното отделяне на калциевите запаси от саркоплазмения ретикулум. Когато нивото на интрацелуларния калций се увеличи до определено ниво следва свързване на този калций с един протеин наречен калмодулин, което активира миозин киназата, което има за последица реализирането на мускулна контракция.

Блокерите на калциевите канали действат чрез инхибиране навлизането на калций в гладкомускулната клетка или кардиомиоцита.

Има два типа волтаж зависими Са канали:

1.      Високоволтажни канали (L – тип)

2.      Нисковолтажни канали (Т – тип)

Настоящите блокери на Са канали блокират само високоволтажните канали, които има за последствие коронарна и периферна вазодилатация.

Има два субкласа блокери на Са канали: дихидропидини и недихидропиридини, които са фармакологично различни (различни фармакодинамични ефекти), но със сходна антихипертензивна активност. Дихидрипиридините са по мощни вазодилататори от Верапамил, който обаче е по потентен от Дилтиазем.

Недихидропиридините (Верапамил и Дилтиазем) забавят сърдечната честота и проводимостта през АV възела и подобно на бета блокерите с тях може да се лекуват суправентрикуларни тахикардии. Верапамил има изразен негативен хронотропен и инотропен ефект, поради което може да доведе до екзацербиране на сърдечна недостатъчност при високо рискови пациенти. Дилтиазем също притежава такива ефекти, но те са по слабо изразени отколкото при Верапамил. Всички блокери на калциевите канали (с изключение на Амлодипин) притежават негативен инотропен ефект.

Приложението на дихидропиридините води до барорецептор медиирана рефлексна тахикардия поради генерираната периферна вазодилатация, при все че този ефект не е еднакво изразен при всичките представители на този субклас блокери на калциевите канали. Дихидропоридините не повлияват АV проводимостта и поради това не могат да се ползват за лечение на суправентрикуларни тахикардии.

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА БЛОКЕРИТЕ НА КАЛЦИЕВИТЕ КАНАЛИ

 Verapamil дилатира артериолите и притежава известна алфа блокираща активност, но спада в нивата на кръвното налягане е средно силно изразено. Притежава средно изразена кардиодепресираща активност, вследствие приложението на Верапамил се забавя проводимостта през АV възела, но сърдечната честота се запазва при повечето пациенти нормална поради развиващата се рефлексна симпатикусова стимулация и редукцията на аортното съпротивление. Обаче вентрикуларната контрактилност може да бъде отчеливо намалена при пациенти страдащи от хронична сърдечна недостатъчност. Увеличава се коронарното кръвообръщение. Верапамил не трябва да се прилага едновременно с бета блокери, защото се развива адитивна супресия върху синусовия възел и могат да се развият дефекти в проводимостта или асистолия. Приложението на Верапамил увеличава плазмените нива на Дигоксин поради намаляне на неговата екскреция и поради това при едновременното приложение на тези два препарата може да се развие дигоксинова токсичност.

Diltiazem е по слаб вазодилататор от Верапамил и Нифедипин, притежава средно изразен негативен инотропен ефект, но е директен депресант на синусовия и АV възлите. Приложението на стандартни терапевтични дози предизвиква спадане на кръвното налягане, което е съпроводено с минимално намаление на сърдечната честота. Венозното приложение на Дилтиазем е съпроводено с отчетлив спад в нивата на кръвното налягане. Дилатира коронариите също.

Nifedipine е прототип на дихидрипоридиновите блокери на калциевите канали в бързо, но краткотрайно действие. Основния му механизъм на действие е дилатацията на артериолите, притежава директен кардиодепресиращ ефект ако се приложи в големи дневни дози. Не депресира проводимостта в синусовия и АV възлите. Нифедепин притежава слабо изразен натриуретичен ефект, но вследствие приложението на стандартни дози не се наблюдава поява на сагнификантна диуреза. Вследствие приложението на Нифедипин се развива отчетливо изразена симпатикусова стимулация на сърцето – тахикардия. Увилачава коронарното кръвообръщение.

Felodipine се различава от Нифедипин по своята по силно изразена васкуларна селективност, по голяма тъканна дистрибуция и по продължителен плазмен полу-живот.

Amoldipin притежава най-силно изразени фармакокинетични разлики от другите дихидропиридини. При орално приложение се абсорбира почти напълно, но бавно – пикови палзмени концентрации се наблюдават след 6 до 9 часа от приложението на препарата. В търговската мрежа е наличен препарат съдържащ S-amodipin (единичен етаноизомер), който е ефективен антихипертензивен препарат приложен в дози наполовина по ниски от амлодипиновите.

Nitrendipine е дихидрипиридин с орална бионаличност 10-30% и елиминационен полу живот 4-12 часа. Приложението на препарата е съпроводено с отделяне на азотен окис от ендотелиума и инхибиране на цикличния аденозин монофосфат фосфодиестеразата, което предизвиква допълнителна вазодилатация. Вентрикуларната контрактилност и АV проводимостта не се повлияват. Нитрендипин е одобрен за лечение на артериална хипертония и ангина пекторис.

Lacidipin е високоселективен дихидропиридин, която е подходящ за приложение веднъж дневно. Генерира високи концентрации във вакуларната гладка мускулатура; одобрен е само за лечение на артиреална хипертония.

Nimopidine е дихидропиридин с краткотрайно действие, който преминава през кръвно мозъчната бариера поради добрата си липидоразтворимост. Селективно релаксира церебралната васкулатура и е одобрен е за профилактика и лечение на неврологичен дефицит поради церебрален вазоспазъм развил се след субарахноидална хеморагия или руптурилара конгенитална аневризма. Страничните реакции на препарата са: главоболие, флаш реакция, зачервяване, палпитации и гадене.

Lecardipine е дихидрипиридин, сходен с Нифедипин, но с продължително действие. Пикови палзмени концентрации се наблюдават 1.5-3 часа след приложението на препарата, а плазмения полу живот е 5-10 часа.

Benidipin е дихидропиридин, който се употребява засега само в Япония и Индия. Притежава продължителен плазмен полу-живот поради бавната си дисоциация от дихидрипиридиновите рецептори в гладката мускулатура. Одобрен е за лечение на ангина пекторис и артериална хипертония.

 

Диуретици

 КАРБОАНХИДРАЗНИ ИНХИБИТОРИ

 Карбоанхидразата е налична на много места в нефрона, но предоминантната локализация на ензима е луминалната мембрана на проксималните тубулни клетки, където катализира дехидратацията на Н2СО3 (въглената киселина), което е критична стъпка в реабсорбцията на бикарбонатите. Чрез блокиране на карбоанхидразата този клас препарати блокират реабсорбцията на натриевият бикарбонт, което предизвиква повишаване на диурезата.

 Понастоящем този клас препарати не се ползват така широко както в миналото, но все още имат клинично приложение, което ще се дискутира по долу. Типичният представител на този клас препарати е acetazolamide.

 Карбоанхидразните инхибитори се разорбират добре след орален прием. Увеличението на уринното рН вследствие бикарбонатната диуреза започва 30 минути след приложението им, достига максимума си след около 2 часа и персистира 12 часа след прием на единична доза. Елиминацията на препаратът е ренална – тубулна екскреция, ето защо дозата има трябва да се редуцира при наличие на бъбречна недостатъчност. Обобщено приложението на този клас препарати редуцира с около 45% общата ренална бикарбонатна реабсорбция, защото част от бикарбонатите се реабсорбират ренално и по не карбоанхидраза зависими пътища. Приложението на тези препарати води до развитие на хиперхлоремична метаболитна ацидоза. Поради това, че повишеното отделяне на бикарбонат води до компенсаторно увеличение на реабсорбцията на натриев хлорат в останалата част на нефрона, диуретичната ефикасност на ацетазоламида бързо намаля с течение на времето (тахифилаксия).

 Главното клинично приложение на този клас препарати е инхибирането на карбоанхидраза зависимият транспорт в екстраренални места на организма. Цилиарното тяло на окото секретира бикарбонати от кръвта във водния хумор. Също така образуването на цереброспинална течност в каротидния плексус заангажира бикарбонатна секреция в цереброспиналната течност. При все, че тези два процеса елиминират бикарбонати от кръвта (процес противоположен на този в бъбреците) те се повлияват от инхибирането на карбоанхидразата.

 Клинично приложение: (1) Глаукома – редукцията на водния хумор чрез приложението на карбоанхидразни инхибитори намаля вътреочното налягане. Този ефект варира при различните форми на глаукомата. Понастоящем на пазара са налични карбоанхидразни инхибитори за локална, офталмологична употреба (dorsolamid & brinzolamid), чието приложение също редуцира вътреочното налягане, но системната им абсорбция е практически нулева, поради което се елиминират диуретичните и системни метаболитни ефекти; (2) алкализация на урината – трябва да се има предвид, че този ефект на ацетазоламид има кратка продължителност (2-3 дни), ако се цели продължителен ефект приема на този клас препарати трябва да е съчетан с прием и на бикарбонати; (3) метаболитна алкалоза – метаболитната алкалоза се лекува чрез корекция нивата на калия, интраваскуларния обем или плазмените нива на минералкортикоидите, обаче ако алкалозата е резултат на масивна диуретична терапия, приложението на водно солеви разтвори е противопоказано. В тези случаи ацетазоламид се полза за корекция на метаболитната алкалоза. Ацатазоламид се полва също така за корекция на метаболитната алкалоза, която се развива на фона на респираторна ацидоза; (4) други – този клас препарати се ползват като допълнителна терапия при някои форми на епилепсия и хипокалиемична периодична парализа.

 Токсичност: хиперхлорамична метаболитна ацидоза се развива в хода на приложението на този клас препарати поради изчерпване на бикарбонатните запаси на организма, което лимитира ефикасността на приложението им до 2-3 дни; от друга страна повишената ренално отделяне на барбитурати се асоциира с повишено отделяне на фосфати и калций от една страна, както и намалено отделяне на конкремент разтварящи фактори (цитрати) от друга, което повишава литогенния потенциал на урината. Приложението на този клас препарати се придружава и от повишено отделяне на калий с урината, който ефект може да се предотврати при едновременно пер орално приемане на калиев хлорид. Приложението на големи дози ацетазоламид се асоциира с поява на сънливост и парестезии, този клас препарати акумулират при наличие на бъбречна недостатъчност и могат да доведат до развитието на сериозна неврологична токсичност. Могат да се наблюдават също така реакции на свръхчувствителност вследствие приложението на тези препарати.

 БРИМКОВИ ДИУРЕТИЦИ

 Бримковите диуретици инхибират реабсорбцията на натриев хлорид във възходящото рамо на бримката на Хенле. Поради големия реабсорбитев капацитет на тази част на нефрона диурезата не се лимитира поради развитие на ацидоза, както при карбоанхидразните инхибитори, което прави този клас препарати най-ефикасните диуретици. По подобие на инхибиторите на въглената киселина Фуроземид, Буметанид и Торземид са сулфонамидни деривати. Етакринова киселина не е сулфонамиден, а феноксацетен дериват.

 Бримковите диуретици се абсорбират бързо при перорален прием. Те се елиминират чрез тубулна секреция и гломерулна филтрация. Абсорбцията на оралният Торземид е по бърза (около 1 час) отколкото на оралния Фуроземид (2-3 часа), пероралната абсорбция е пълна и сравнима с тази при венозно приложение. Продължителността на ефекта на Фуроземид е 2-3 часа, а на Торземид 4-6 часа. Плазменият им полу живот зависи от състоянието на реналната функция, а ефективността им е производна на секрецията им в проксималния тубул. Редукцията в тази секреция може да се причини от едновременната употреба на нестероидни противовъзпалителни препарати или пробенецид. Идентифицирани са метаболити на Фуроземид и Етакринова киселина, но не е известно дали те имат диуретична активност. Торземид има поне един активен метаболит с плазмен полу живот по голям от този на основното съединение.

 Фармакодинамика: този клас препарати инхибират луминалния Na/K/Cl транспортер намиращ се луминално във възходящата част на бримката на Хенле. Чрез инхибиране на този транспортер бримковите диуретици редуцират реабсорбцията на натриевият хлорид, а също така редуцират лумен позитивния потенциал за К, което предизвиква увеличение на калциевата и магнезиева екскреция. Пролонгираната употреба на бримкови диуретици може да предизвика сигнификатна хипомегезия (пролонгиране на QT интервала на ЕКГ и респ.рецидивиращи синкопи). Калция се реабсорбира активно в дисталната част на бримката на Хенле, поради което при употребата на бримкови диуретици не се развива сигнификантна хипокалциемия. Приложението на бримковите диуретици активира простагландиновата синтеза в бъбреците, поради което приложението на аспирин или нестероидни противовъзпалителни препарати редуцира действието им. Това взаимодействие е минимално при здрави хора, но е сигнификантно при пациенти с протеинурия или хепатална цироза. Фуроземид увеличава реналния кръвоток, а също така редуцира пулмоналната белодробна конгестия.

 Клинично приложение: основаната индикация за употреба на бримковите диуретици е острия белодробен оток, други едематозни състояния, както и острата хиперкалциемия. Другите по редки показания за употребата са: хиперкалиемията, острата бъбречна недостатъчност и анионните заболявания.

 Токсичност: (1) хипокалемична метаболитна ацидоза: бримковите диуретици увеличават доставката на натриев хлорид и вода до събирателните дуктуси и това увеличава реналната екскрекция на калий и водород предизвиквайки хипокалемична метаболитна ацидоза, тази токсичност може да бъде предотвратена чрез прием на калий и вода; (2) ототоксичност: бримковите диуретици могат да предизвикат доза зависима реверзибелна глухота, този ефект е особено отчетлив ако се приемат и други ототоксични препарати като аминоглюкозидни антибиотици; (3) хиперурикемия: приложението на бримкови диуретици може да причини атака от подагра, която се дължи на повишената реабсорбция на пикочна киселина в проксималния тубул; (4) хипомагнезия: в хода на терапията с бримкови диуретици може да се развие хипомагнезия, което може да се коригира чрез орално приложение на магнезий съдържащи препарати; (5) алергични реакции: кожни зачервявания, еозинофилия и интерстициален нефрит понякога са страничните реакции на бримковите диуретици, тези промени изчезва бързо след преустановяване приема на препаратите; (6) други: приложението на бримкови диуретици може да предизвика появата на екцесивна дехидратация.

 Противопоказания: алергия към сулфонамиди.

 ТИАЗИДНИ ДИУРЕТИЦИ

 Наличието на тиазидни диуретици е следствие от усилията за синтезиране на по мощтни карбоанхидразни инхибитори. Този клас препарати инхибират обратната реабсорбция на натриев хлорид в дисталните тубули, обаче някои представители имат сигнификантна карбоанхидразна инхибиторна активност. Прототипа на този клас препарати е хидрохлортиазида.

 Подобно на карбоанхидразните инхиботори всички тиазиди имат несубституирана сулфонамидна група. Всички тиазиди трябва да бъдат приемани орално, но има разлика в техния метаболизъм. Хлоротиазида няма добра липидна разтворимост и трябва да бъде приеман в сравнително високи дози, това е единствения тиазид наличен за парентерална употреба. Хлорталидона се абсорбира бавно и има по голяма продължителност на действието. При все, че Индапамина се екскретира предимно чрез билиарната система, неговите активни метаболити се екскретират през бъбреците и упражняват диуретичен ефект в дисталния тубул. Всички тиазиди се секретират в проксималният бъбречен тубул и взаимодействат със скерекцията на пикочната киселина в тази система, като последствие от това екскрецията на пикочната киселина може да бъде намалена, а плазмените й нива да се увеличат.

 Тиазидите инхибират реабсорбцията на натриевия хлорид от страна на мулиналната част на епителните клетки в дисталния тубул чрез блокиране на натриево/хлорния транспортер. За разлика от бримковидте диуретици, които инхибират калциевата реабсорбция тиазидите увеличават калциевата реабсорбция в дисталния тубул. При все това тиазидите рядко предицвикват хиперкалциемия, но могат да маскират хиперкалциемията причинина от други причини (хиперпаратиреоидизъм, карцином, саркоидоза и други). Поради тази причина тиазидните диуретици са от полза за лечението на калциевата оксалаза причинена от хиперукалциурия. Дейстието на тиазидите зависи от реналната продукция на простагландини, поради това ефектът има може да бъде инхибиран от приложението на Аспирин и нестероидни противовъзпалителни препарати.

 Главните области на приложение на тиазидните диуретици са: (1) хипертония; (2) сърдечна недостатъчност; (3) нефролитиза поради хиперкалциурия и (4) нефрогенен диабетес инсипидус.

 Токсичността на този клас препарати е подобна на тази на бримковите диуретици. Продължителния прием на тиазидни диуретици може да доведе до хипергилкемия при пациенти, които са диабетици или имат нарушен глюкозен толеранс. Тиазидните диуретици увеличават с 5-15% нивата на серумния холестерол, както и на липопротеините с ниска плътност. Хипонатремията е важен страничен ефект съпътстващ приема на тиазидни диуретици. Наблюдаваната еректилна дисфункция, която се асоциира с прием на тиазидни диуретици вероятно се дължи на обемно изчерпване.

 КАЛИЙ СЪХРАНЯВАЩИ ДИУРЕТИЦИ

 Този клас препарати антагонизират ефектът на алдостерон в дисталния тубул и къртикалните събирателни тубули. Този антагонизъм се осъществява по 2 механизма: (1) директен фармакологичен антагинизъм на минекаркортикоидните рецептори (Спиролонолактон и Еплеренон) и (2) инхибиране на натриевият инфулкс в чрез луминалните йонни  канали (Амилорид и Триамтерен).

 Спиронолактон е синтетичен стероид, компетитивен антагонист на алдостерон. Началото на неговото действие и продължителността на ефектът му зависят от кинетиката на алдостерон в таргетните тъкани. Обобщено казано действието на Спиронолактон изисква няколко дни преди да се прояви напълно. Инактивацията на Спиронолактон се извършва в черния дроб. Еплеренон е нов алдостеронов антагонист, който има по висока селективност към алдостероновите рецептори.

 Амилорид се екскретина в непроменен вид чрез урината. Триамтерен се метабилизира интензивно чернодробно, но ренално се елиминират неговите активни метаболити. Поради това Триемтерен се дозира няколкократно дневно.

 Този клас препарати се прилагат при състояния характеризиращи се с минералкортикостероиден излишък, първичен (болест на Кон, ектопична секреция на АКТН) или вторични състояния като сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза или нефротичен синдром.

 Възможността на развитие на хиперкалемия е главната токсичност на тези препарати. Рискът се повишава неколкократно при наличие на бъбречна недостатъчност или прием на бета блокери или нестероидни противовъзпалителни препарати, както и при повишена активност на ангиотензин ІІ (прием на АСЕ инхибитори). Гинекомастията и импотентността са други често наблюдавани странични ефекти при лечението с калий съхраняващи диуретици, това се обяснява с взаимодействието на тези препарати върху други стероид чувствителни рецептори.

 Противопоказанията за употребата им са хиперкалемични състояния (ХБН) или едновременната им употреба с горепосочените класове медикаменти (АСЕ инхибитори и бета блокери).

 ОСМОТИЧНИ ДИУРЕТИЦИ

 Проксималните тубули и нисходящата част от бримката на Хенле са свободни проницаеми за вода. Осмотичните диуретици не се реабсорбират и приложението им промотира водната диуреза. Този клас препарати се ползва за намаляне на интракраниалното налягане и промотират елеминацията на реналните токсини. Прототипа на този клас препарати е Манитол.

 Осмотичните диуретици не се абсорбират добре при орален прием, което означава че те трябва да се прилагат парентерално. Приложен орално Манитол предизвиква осмотична диария. Приложен парентерално се елиминира чрез гломерулна филтрация за 30-60 минути, не се наблюдава тубулна реабсорбция или секреция.

 Дехидратацията и хипернатремията са главните странични ефекти от приложението на този клас препарати.

ДРУГИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ

 

АЛФА БЛОКЕРИ

 

Катехоламините играят важна роля в много физиологични и патофизиологични процеси. Ето защо лекарствата, които блокират адренорецепторите имат важен ефект и огромно клинично приложение. Тези ефекти варират драматично в зависимост от това дали се блокират алфа- или бета рецепторите. Блокадата на периферните допаминови рецептори засега не е от голяма клинична важност. За разлика от това блокадата на централно разположените допаминови рецептори е от голямо клинично значение при лечението на различни заболявания.

В клиничната практика неселективните  алфа  рецепторни антагонисти се ползват предимно за лечение на феохромоцитом (тумор, който секретира катехоламини), а алфа 1 – рецепторните антагонисти се ползва предимно за лечение на бенигнена простатна хипертрофия и есенциална хипертония.

БАЗИСНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА АЛФА БЛОКЕРИТЕ

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ

Алфа блокерите се подразделят на реверзибелни и нереверзибилни блокери в зависимост от вида на свързването на препарата с алфа рецептора. Реверзибелните блокери се отделят (дисоциират) от алфа рецептора с течение на времето или тяхното действие може да бъде преодоляно чрез приложението на висока концентрация алфа стимулант (агонист). Иреверзибелните алфа блокери не се дисоциират от алфа рецепторите и тяхното действие не може да бъде преодоляно от приложението на алфа стимулант.Фентоламин и Празозин са примери за реверзибелно действащи алфа блокери. Реверзибелни алфа блокери са и Лабеталола (алфа и бета блокиращо лекарство), както и някои ергот алкалоиди. Феноксибензамин е пример за необратимо свързващ се с алфа рецепторите препарат (нереверзибелен алфа блокер).

Продължителността на действието на реверзибелните алфа блокери е правопропорционално на плазменият полу живот на блокера, а също така и от скоростта с която се дисоциира от алфа рецепторите. За разлика от реверзибелните алфа блокери, действието на нереверзибелните алфа блокери продължава дълго време след като съответният блокер е елиминиран от плазмата на пациента. Ефекта на нереверзибелните алфа блокери се преодолява единствено кагато организма синтезира нови алфа рецептори.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ

КАРДИОВАСКУЛАРНИ ЕФЕКТИ

Поради това, че артериолният и венозният тонус се детерминират от алфа рецепторите, които се намират в повишени концентрации в тези тъкани, приложението на алфа блокер намаля периферното васкуларно съпротивление/резистентност и намаля стойностите на кръвното налягане. Приложението на този клас препарати може да доведе до реверзиране ефекта на конвенционалните дози алфа агонисти. Приложението на алфа блокерите може да доведе до поява на ортостатична хипотония и рефлекс медиирана тахикардия, като трябва да се има предвид, че неселективните алфа блокери предизвикват значима тахикардия когато кръвното налягане спадне под нормалното за дадения пациент (което е строго индивидуален параметър). Ортостатичната хипотония се развива поради антагонизирането на симпатикусовата нервна система, която стимулира наличните алфа1 – рецептори в гладката мускулатура на кръвоносните съдове, а също така и поради венодилатацията която се индуцира от приложението на алфа блокери.

ДРУГИ ЕФЕКТИ

Блокадата на алфа рецепторите в другите тъкани води до развитие на миоза (стесняване на зениците) и сухота в носа. Поради това, че в основата на пикочният мехур и в простатната жлеза има много налични алфа 1 адренорецептори, тяхната блокада води до намаление в съпротивлението което изпитва човек при уриниране, поради което тези препарати се ползват за лечението на уренна ретенция поради налична простатна хипертония. Отделните представители на този клас препарати имат допълнителни плайотропни ефекти, които ще бъдат отбелязани по долу. Приложението на алфа блокерите води до инхибиране на еякулацията при мъжете, което може да е и желан терапевтичен ефект, но приложени във високи дози този клас препарати могат да доведат до развитие на импотентност.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА АЛФА БЛОКЕРИТЕ

І НЕСЕЛЕКТИВНИ АЛФА БЛОКЕРИ

·Ергот алкалоиди – ерготамине, ерготоксине

· Хидроксигенирани ергот алколоиди – дихидроерготамин; дихидроерготоксин

· Имидазолини – Толазолин и Фентоламин

· Смесени представители - Хлорпромазин

ІІ СЕЛЕКТИВНИ АЛФА БЛОКЕРИ

· Алфа 1 селективни – Празозин, Теразозин, Доксазозин и Тамсулозин

· Алфа 2 селективни - Йохимбин

СПЕЦИФИЧНИ ПРЕДСТАВИТЕЛИ НА АЛФА БЛОКЕРИТЕ

Phenoxybenzamine се свързва ковалентно с алфа рецепторите предизвиквайки иреверзибелна блокада с голяма продължителност (14-48 часа или повече). При някои пациенти е по селективен към алфа1 рецепторите, но по слабо от празозин. Лекарството също така инхибира обратното поемане на отделения норадрналин от адренергичните нервни терминали. Феноксибензамин блокира също така Н1, ацетилхолиновите и серотониновите рецептори също така добре както и алфа рецепторите, но фармакологичното действие на препарата е свързано предимно с антагонизма на алфа-рецепторите. Най-важният фрамакотерапевтичен ефект е атенуация на катехоламин индуцираната вазаконстрикция. Докато кръвното налягане не спада сигнификатнтно докато пациента е в легнало положение то спада сравнително рязко при изправяне на пациента (ортостатична хипотония) поради редуциране на симпатикусовия тонус и\или понижен плазмен обем на пациента. Сърдечното изтласкване се увеличава по рефлексен път или поради блокадата на пресинаптичните алфа2 рецептори в сърдечните симпатикусови нерви. Абсорбцията при орално приложение е сравнително слабо, бионаличността е също ниска и фармакокинетиката при орално приложение не е добре изучена. Началната дневна доза е 10 мг, като тя постепенно се увелича до постигане на желания терапевтичен ефект. Дозировки от по 100 мг дневно обикновено са достатъчни за постигане на адекватна ала блокада. Главната област на приложение на препарата е лечение на феохромоцитом. Най-честите странични реакции са тахикардиаята и ортостатичната хипотония; наблюдават се също така назална сухота и инхибиране на еякулацията. Поради това, че препарата преминава през кръвно-мозъчната бариера той също така предизвиква седатация, гадене\повръщане и повишена обща уморяемост.

Phentolamine е потентен компетитивен инхибитор на алфа1 и алфа2 рецепторите. Приложението на Фентоламин редуцира периферното съдово съпротивление чрез блокада на алфа1 и вероятно на алфа2 рецепторите във васкуларната мускулатура. Неговото кардиостимулиращо действие е поради антагонизъм на пресинаптичните алфа2 рецептори (което води до отделяне на норадреналин от симпатикусовите нерви, както и до симпатикусова активация по стимулацията на барорецепторните механизми. Блокиращият му ефект върху серотонивоните и Н1 и Н2 рецептори е сравнително слаба. Главният му фармакотерапавтичен ефект е предизвикване на сърдечна стимулация, което може да доведе до поява на екстремна тахикардия и миокардна исхемия. Фентоламин се ползва също за лечение на феохромицитома. В допълнение на това се ползва макар и рядко за предизвикване на локална мекотъканна анестезия, защото локалните вазоконстриктори често се употребяват едновременно с вазоностриктори. Оралните\венозни лекарствени форми на Фентоламин не са налични във всички страни по света.

Prazozin е пиперазин куазолин, ефективен за лечението на артериална хипертония.Той е високоефективен при блокадата на алфа1 рецепторите и има 1000 пъти по слабо блокираща активност към алфа2 рецепторите. Това обяснява относителната липса на тахикардия вследствие приложението на Празозин. Препарата релаксира едновременно артериалната и венозна гладка васкуларна мускулатура вкл.мускулатурата на простатната жлеза поради блокадата на алфа1 рецепторите. Празозин се метаболизира интензивно в черния дроб при хората, и поради това само 50% от оралната доза е бионалична след орална употреба. Плазмения поли живот на Празозин е нормално около 3 часа след орална употреба.

Terazozin е друг реверзибелен алфа1 селективен антагонист, който е ефективен при хипертония; той е одобрен също за лечение на мъже с уринарни симптоми породени от налична бенигнена простатна хипетрофия. Теразозин има голяма бионаличност, но се метабилизира интензивно в черния дроб, като малко количество се елиминира в непроменен вид чрез урината. Полу-живота на Теразозин е 9-14 часа.

Doxazozin е ефикасен за лечение на артериална хипертония и бенигнена простатна хипертрофия. Различава се от Теразозин и Празозин с по дългия си плазмен полу живот от около 22 часа. Има средно изразена бионаличност и интензивен метаболизъм; само малки количества се елиминират в непроменен вид чрез урената\фецеса. Доксазозин има активни метаболити при все, че техния принос за основното лекарствено действие е слабо.

Tramsulozin е компатитивен алфа-1 рецепторен антагонист, който се различава от повечето алфа рецепторни блокери. Притежава висока бионаличност и плазмен полу живот около 9 - 15 часа. Метаболизира се интензивно в черния дроб. Препаратът има по висока селективност към алфа1а и алфа1д рецепторите, отколкото към алфа1б субтипа. Трамсулозин има по висока потентност за инхибиране на контракциите в простатната гладка мускулатура в сравнение с другите алфа блокери. Лекарството е ефикасно за лечение на бенигнена простатна хипертрофия, което подсказва че алфа1а субтипа на алфа рецепторите участват предоминантно в контракцията на простатната гладка мускулатура. За разлика от другите алфа блокери Тамсулодин намаля в по малка степен от тях кръвното налягане на пациентите. При все това се налага особено внимание когато се използват алфа блокери на фона на редуциран симпатикусов тонус. Ако на пациент приемащ този препарат се налага извършване на операция по повод на катаркта те са с повишен риск от развитието на ФЛОПИ ИРИС СИНДРОМ характеризиращ се и с пролапс на ириса, което увеличава риска от офталмохирургията, като инцидента настъпва към 14-ят ден след операцията.

Alfuzosin е алфа1 рецепторен антагонист, който е одобрен за лечение на бенигнена простатна хипертрофия, чиято бионаличност е около 60%, а плазмен полу живот около 5-6 часа; може да пролонгира QT интервала при някои пациенти (повишен риск от развитие на синкоп).

Silodosin също блокира предоминантно алфа-1а рецепторите и се ползва за лечение на бенигнена простатна хипертрофия.

Indoramin е друг селективен алфа-1 рецепторен антагонист, който така е и ефикасен антихипертензивен препарат.

Urapidil е алфа-1 рецепторен антагонист със слаб афанитет към алфа2 рецепторите и 5-Н1а рецепторите, притежава и слаба бета1 рецепторна агонистична активност, ползва се ката антихипертензивен препарат, така и за лечение на бенигнена простатна хиперплазия.

Labetalol притежава както алфа така и бета блокираща активност.

Невролептичните препарати като Chlorpromazine\Haloperidol са мощни допаминови антагонисти, но притежава и алфа рецепторна активност. Това спомага вероятно за проява на техните странични реакции, особено хипотонията. Подобно на тях антидепресанта Trazodone има капацитета да блокира алфа1 рецепторите. Ергот алаколидитие Ergotamine\Dihydroergotamine предизвикват реверзибелна алфа блокада.

Yochimbine е алфа2 селективен антагонист, който се ползва понякога за лечение на ортостатична хипотония поради това, че промотира отделянето на норадреналин поради блокадата на алфа2 рецепторите в ЦНС и периферията. Увеличава симпатикусовата активация на ЦНС и нивата на норадреналин в периферията. Мястото му вече в лечението на еректилната дисфункция е изместено от наличието на по съвременни лекарства като фосфодиестераза 5 инхибиторите. Приложението на Йохимбин увеличава драстично кръвното налягане при пациенти, които приемат блокери на норадреналиновия транспорт.

КЛИНИЧНА ФАРМАКОЛОГИЯ НА АЛФА БЛОКЕРИТЕ

ФЕОХРОМОЦИТОМА

Феохромоцитома е тумор на адреналната медула или симпатикусовите ганглии. Тумора секретира катехоламини особено адреналин и норадреналин. Диагнозата ФЕОХРОМОЦИТОМ се доказва чрез установяване на високи нива на плазмените или уринните катехоламини, метанефрин и норметанефрин. След като се направи биохимичната диагноза следва процедура по установяване на туморната локализация чрез компютърна томография или ЯМР.

Отделянето на съхранените катехоламини от феохромоцитома се наблюдава в отговор на стрес, физическо\емоционално напрежение, травма или спонтанно.

Клиничната проява е пароксизмална малигнена хипертонична криза с главоболие, палпитации и повишено изпотяване.

Препарат от първа линия е ползването на Нитропрусид, който е предпочитан поради възможността за титриране на ефекта и краткият си полу живот.

Алфа рецепторните антагонисти са удачен избор за предоперативно лечение на пациентите с феохромоцитом.

Към бета блокада не се пристъпва преди да се постигне адекватна алфа блокада, защото бета блокадата теоретично може да предизвика повишение на кръвното налягане поради развитие на вазоконстрикция!!!

Феохромоцитома понякога се лекува чрез приложение на Metyrozine (алфа-метилтирозин), който препарат е компетитивен инхибитор на тирозин хирдоксилазата ензим заангажиран в синтезата на допамин, норадреналин и адреналин. Метирозин е особено полезен при пациенти с неоперабилен или метастатичен феохромоцитом. Поради това, че преминава в ЦНС, Метирозин може да предизвика поява на екстрапирамидна симптоматика поради редуцирани нива на допамин в нея.

ХИПЕРТЕНЗИВНА СПЕШНОСТ

Ползва се предимно Лабеталол. Теоратично алфа блокерите са особоне полезни когато има повишени концентрации на афла агонисти в кръвта като напр.при феохромоцитом, свърхдозировка на симпатикомиметици или преустановяване употребата на Клонидин.

ХРОНИЧНА ХИПЕРТОНИЯ

Членовете на Празонин фамилната група (алфа1 блокери) са полезни при лечението на лека до умерена хипертония, особено пи мъже с аденом на простатната жлеза. По принцип са добре поносими в повечето случаи, но не се препоръчват като препарати от първа линия или като монотерапия, защото вече разполагаме с други препарати, които ефективно противодействат на развитието на сърдечната недостатъчност. Главният им страничен ефект е ортостатичната хипотония, особено при приложение на първите дози от препаратите, поради което употребата им трябва да става в постепенно увеличаващи се дози. Неселективните алфа блокери не се ползват за лечение на системна хипертония. Употребата на Празозин и подобни може да бъде придружена от поява на световъртеж. В хода на употребата на Празозин и подобни препарати се наблюдава известно увеличение на HDL холестерола.

ПЕРИФЕРНО ВАСКУЛАРНО ЗАБОЛЯВАНЕ

Алфа блокерите не са от полза за увеличаване на периферно васкуларно оклузивно заболяване. Много рядко пациенти със синдром на Рейно и други състояния придружени от реверзибелен вазоспазъм на периферната циркулация имат полза от приложението на Празозин и Феноксибензамин, при все че блокерите на Са канали са по предпочитани при тези състояния.

УРИНАРНА ОБСТРУКЦИЯ

Бенигнената простатна хиперплазия е често срещана патология при възрастните пациенти. Хирургичната интервенция се отхвърля от повечето пациенти и идва ред на фармакотерапията. Механизма по който действат алфааа   бокерите е подтискане на мускулните контракции в простата и базата на пикочният мехур.

Празозин, Доксазозин и Теразозин са ефективни при пациенти с бенигнена хиперплазия на простатната жлеза, особено ако пациентът страда и от артериална хипертония.

ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ

Комбинацията от Фентоламин с неспецифичнитя мускулен релаксант Папаверин, когато е инжектиран директно в пениса може да доведе до поява на ерекция при мъже със сексуална дисфункция. Дълготрайната употреба обаче може да доведе до поява на фиброза на пениса, а систимната абсорбция може да доведе до поява на ортостатична хипотония; приепизма е друга честа реакция и може да се наложи за овладяването му приложение на алфа-агонист като Фениефрин (Ефортил).

ПРИЛОЖЕНИЕ НА АЛФА2 БЛОКЕРИТЕ

Те се ползват предимно за лечение на еректилна дисфункция.

Поради факта, че активирането на алфа2 рецепторите предизвиква инхибиране на инсулиновата секреция, понастоящем се разработват високоселективни алфа-2 блокери, които да се ползват при лечението на захарен диабет тип ІІ, както и за лечението на депресивни епизоди.

Стратегии за комбинирана антихипертензивна терапия

За да се постигне тагретното кръвно налягане препоръчвано от съвременните гайдлайни при много пациенти се прилагат симултантно мултиплени антихипертензивни лекарства.

Съвременните препоръки са за поддържане нива на кръвното налягане под 140/190 мм живачен стълб при пациените с есенциална хипетрония и нива под 130/80 мм живачен стълб при пациентите страдащи от захарен диабет и бъбречни заболявания.

Точния процент на пациенти, които реално се нуждаят от антихипертензивна мултилекарствена терапия варира в отделните практики и зависи от клинични фактори вкл.демография на популацията, средното ниво на кръвното налягане на пациента и превалентността на наличната коморбидност при пациента, която да повлиява терапевтичните таргети при отделния пациент, както и отговора към наличните антихипертензивни медикаменти.

Рационални лекарствени комбинации

Фундаменталното изискване към употребата на комбинирана антихипертензивна терапия е наличието на доказателства, че тя ще понижи кръвното налягане в по голяма степен отколкото монотерапията.

Желателно е да се комбинират лекарства, които повлияват различни пресорни механизми или ефективно блокират контра-регулаторните механизми, които лимитират отговора към монотерапията. Така например комбинирането на АСЕ инхибитор и диуретик дава пълна адитивна редукция на кървното налягане, докато комбинирането на АСЕ инхибитор и АII блокер редуцира нивата на кървното налягане едва с допълнителни 2-4 мм живачен стълб.

При комбинираната антихипертензивна терапия, която е продълителен процес от фундаментална важност е също така толерантността към използваните лекарствени средства. Най-добре поносими са АСЕ инхибиторите и ангиотензин рецепторните блокери, а най-малка толерантност има към диуретиците  

Максимално адитивен антихипертензивен ефект се наблюдава при комбинирането на:

  • Диуретици с АСЕ инхибитори, АІІ блокери, директни инхибитори на рениновата ситнеза, както и с калциеви антагонисти
  • Бета блокери и блокери на калциевите канали
  • АІІ блокери и блокери на калциевите канали
  • АСЕ инхибитори и блокери на калциевите канали
  • Директни инхибитори на рениновата синтеза и блокери на калциевите канали
  • Директни инхибитори на рениновата ситнеза и бета блокери

Останалите комбинации са с незадоволителен антихипертензивен ефект или оказват опасни за пациента странични въздействия.

Тройна лекарствена антихипертензивна терапия

Част от фармаколоичните компании разработиха тройни антихипертензивни лекарствени комбинации в една таблетна форма. Най-често се касае за комбинацията от блокера на Са канали Амлодипин, диуретика Хидрохлортиазид и ангиотензин рецепторен блокер, най-често Валсартан или Олмесартан. Тази комбинация осигурява рационална терапевтична алтернатива за много хипертензивни пациенти. Терапевтичния успех на този подход се движи между 70 и 90%. Друга стратегия е комбирането на Амлодипин, хидрохлортиазид и директен ренинов инхибитор /Tritio/, чиито терапевтичен успех е сходен с този на горепосочената първа комбинация

Резистентна хипертония

Честота на резистентната дори на тройна лекарствена комбинация хипертония се движи между 10-15% от хипертоничните пациенти. Последните проучвания в тази област показват, че увеличената минералкортикоидна активност при тези пациенти стои в основата на тази резастентност и това наблюдение е станало основание за включването на минералкортикостероидните антаонисти като четвърти антихипертензивен препарат. Добавянето на ниски дози спиронолактон /12.5 – 25 мг дневно сутрин/ се оказа еективна терапевтична мярка, която води до редукция на кръвното налягане с до 25 мм живачен стълб при повечето пациенти. Селективния менералкортикостероиден антагонист Еплеренон може да се ползва като алтернатива при пациентите, при които са се развили странични реакции вследствие употребата на Спиронолактон. Поради това, че минералкортикостероидните антагонисти често се ползват на фона на терапия с препарати, които подтискат също така ренин ангиотензиновата система /АСЕ инхибитори или инхибитори на ангиотензиновите рецептори/ има риск от развитие на хиперкалемия и поради това мониторирането на реналната функция и серумното ниво на калия е задължително

 

 

Лекарствен клас

Субклас

Генерично наименование

Дневна доза

Прием дневно

Коментар

Диуретици

Тиазиди

Chlorthalidone

6.25-25 mg

1

Прилага се сутрин, за да се избегнат честите нощни микции; тиазидите са по ефективни антихипертензивни препарати от дримковите диуретици с изключение на случаите когато има голямо намаление на гломерулната филтрация (креатининов клирънс под 30 мл\мин); използват се сатндартни дози, за да се намалят метаболитните им ефекти; най-често в клиничната практика се ползват хлорталидон и хидрохлортиазид; хлорталидон е два пъти по мощен от хидрохлортиазид и допълнително е от полза при овладяването на остеопорозата

Hydrochlorthiazide

12.5-50 mg

1

Indapamide

1.25-2.5 mg

1

Metolazone

0.5-2.5 mg

1

Бримкови диуретици

Bumetanide

0.5-4 mg

2

Прилагат се рано сутрин и в ранния следобед, за да се избегнат нощните микции. По восоки дози могат да се използват при пациентите с тежкостепенна ХБН или сърдечна недостатъчност

 

Furosemide

20-80 mg

2

 

Torsemide

5-10 mg

1

Калий съхраняващи диуретици

Amiloride

5-10 mg

1-2

Този клас препарати трябва да бъде запазен за пациенти, които разиват диуретик индуцирана хипокалемия; да не се ползват при пациенти с ХБН, особено в комбинации при тях с АСЕ ихибитори или АІІ блокери\калий съдържащи хранителни добавки

 

Amiloride\Hydrochlorothiazide

5 mg

1-2

Triamterene

50-100 mg

1-2

Triamterene\Hydrochlorothazide

37.5 mg

1-2

Алдостеронови антагонисти

Eplerenon

50-100 mg

1-2

Прилагат се рано сутрин, еплеренон не се прилага при нива на креатининовия клирънс под 50 мл\мин, както и при пациенти страдащи от захарен диабет при които има микроолбуминурия; Спиронолактон не се прилага при нива на креатининовия клирънс под 30 мл\мин; може да доведе до развитие на хиперкалемия ако се комбинира с АСЕ инхибитори или АІІ блокери

 

Spironolactone

25-50 mg

1

 

Spironolactone\hydrochlorothiazide

25 & 50

1

Инхибитори на ангиотензин онвертиращият ензим

 

Benazepril

10-40 mg

1-2

Първоначалната доза на представителите на този клас препарати се редуцира с 50% ако са на прехождаща диутерична терапия и са обемно изчерпани; приложението на тези препарати може да доведе до хипералемия ако са кимбинирани с калий съхраняващи диуретици, алдостеронови антагонисти или АІІ блокери; да не се ползват по време на бременност или при пациенти с анамнеза за ангиоедема

Captopril

12.5-150 mg

2-3

Enalapril

5-40

1-2

Fosinopril

10-40 mg

1

Lisinopril

10-40 mg

1

Moexipril

7.5-30 mg

1-2

Perindopril

4-16 mg

1

Quinalapril

10-80 mg

1-2

Ramipril

2.5-10 mg

1-2

Trandolapril

1-4 mg

1

Ангиотензин ІІ рецепторни блокери

 

Candesartan

8-32 mg

1-2

Първоначалната доза е при тези препарати се редуцира с 50% ако пациентът е бил на предхождаща диуретична терапия; да не се ползват при бременни и много възрастни пациенти; могат да доведат до развитие на хиперкалемия при пациенти които приемат калий съхраняващи диуретици и\или АСЕ инхибитори; могат да доведат до развитие на остра бъбречна недостатъчност при пациенти с тежкостепенна билатерална стеноза на реналната артерия или при пациенти с един бъбрек; не предизвикват поява на кашлица както АСЕ инхибиторите

Eposartan

600-800 mg

1-2

Irbesartan

150-300 mg

1

Losartan

50-100 mg

1-2

Olmesartan

20-40 mg

1

Telmisartan

20-80 mg

1

Valsartan

80-320 mg

1

Бета блокери

Кардиоселективни

Atenolol

25-100 mg

1

Бързото преустановяване на терапията с този клас препарати може да доведе до ребаунд хипертония; инхибират бета-1 рецепторите в ниски до средни дози, високите дози обаче стимулират бета2-рецепторите; могат да екзацербират бронхиална атма когато се загуби селективността; имат благоприятен ефект при пациенти с предсърдни тахиаритмии или периоперативна хипертония

 

Betaxolol

5-20 mg

1

 

Bisoprolol

2.5-10 mg

1

 

Metoprolol

50-200 mg

1-2

 

Metoprolol XL

50-200 mg

1

Неселективни

Nadolol

40-120 mg

1

Инхибират бета1 и бета2 рецепторите във всякави дози; могат да екзацербират бронхиална астма; допълнителен терапевтичен ефект пир пациенти с тиреотоксикоза, есенциален тремор и мигрена

 

Propranolol

40-480 mg

2

 

Timolol

10-40 mg

1

С вътрешна симпатикомиметична активност

Acebutolol

200-800 mg

2

Действат когато е активирана симпатикусовата система т.е. имат минимален ефект по време на сън; не се доказа ползата от употребата им при пациенти с брадикардия, които се нуждаят от бета блокада; противопоазани са при пациенти преживели остър миокарден инфаркт

 

Carteolol

2.5-10 mg

1

 

Penbutolol

10-40 mg

1

 

Pindolol

10-60 mg

2

Със смесена алфа и бета блокираща активност

Carvedilol

12.5-50 mg

2

Допълнителната алфа блокада може да доведе до поява на ортостатична хипотония

 

Labetalol

200-800 mg

2

Блокери на калциевите канали

Дихидропоридини

Amlodipin

2.5-10 mg

1

Дихидропиридините с кратък плазмен полу живот не трябва да се ползват за лечение на артериална хипертония; този субклас препарати са по мощни вазодилататори от недиходропиридините и могат да доведат по често до поява на рефлекс медиирана тахикардия, световъртеж, главоболие и периферни отоци 

 

 

Felodipin

5-20 mg

1

Isradipin

5-10 mg

1

Isradipin SR

5-10 mg

1

Nicardipine SR

60-120 mg

2

Nifedipine XL

30-90 mg

1

Nisoldipine

10-40 mg

1

Недихидропиридини

Verapamil

40-120 mg

2-3

Препаратите с удължино освобождаване са предпочитани за лечение на артераилна хипертония; този субклас препарати блокират бавните канали в продоната система на сърцето и така упражняват и антиаритмично действие, но предозирането им може да доведе до появата на сърдечен блок;

 

Verapamil SR

120-480 mg

1

Diltiazem

60-180 mg

2-3

Diltiazem SR

180-360 mg

2

Бета блокер

Пропранолол

Тимолол

Метопролол

Надолол

Атонолол

Карведилол

Бизопролол

Ацебутолол

Соталол

Еквивалентна доза

80

10

100

60

50

12.5

10

400

80

Потенциал

1

6-8

1

1-1.5

1-2

?

 

0.3

0.5-1

Кардиоселективност

Не

Не

Средна

Не

Силна

Не

Силна

Средна

?

Вътрешна симпатикомиметична активност

0

0

0

0

0

0

0

Средно изразена

0

Полу живот (часове)

2-6

2-6

2-6

14-24

7-20

 

14

2-6

7-20

Вариация на плазмените нива

20 пъти

7 пъти

7 пъти

7 пъти

4 пъти

 

 

?

4 пъти

Липодоразтворимост

Силна

Средна

Силна

Няма

Няма

Средна

Средна

Няма

Средна

Абсорбция %

90

90

95

30

50

 

 

75

90

Бионаличност %

30

75

90

30

50

 

 

40

90

Хепатален метаболизъм

Няма

60%

Незначителен

Няма

Няма

Незначителен

50%

Незначителен

Няма

Ренална екскреция

 

40%

 

Има

Има

 

50%

60%

Има



Амлодипин и потенция

Амлодипин и потенция



Понравиласть статья? Жми лайк или расскажи своим друзьям!




выбрать фон